Roztwory iniekcyjne są szeroko stosowane w praktyce terapeutycznej. Do ich przygotowania stosuje się kilka postaci dawkowania - roztwory, zawiesiny, emulsje, proszki, tabletki, masy porowate, rozpuszczone bezpośrednio przed podaniem pozajelitowym. Produkcja takich leków odbywa się z uwzględnieniem wymagań sterylności, apirogenności, braku zanieczyszczeń mechanicznych i fizjologii.
Schemat technologiczny
Technologia przemysłowej produkcji roztworów iniekcyjnych i opartych na nich leków obejmuje kilka etapów:
- Procesy wstępne: przygotowanie ampułek, przygotowanie pojemników, fiolek, materiałów do zamykania, rozpuszczalników, przygotowanie pomieszczeń, filtrów i personelu.
- Bezpośrednia produkcja roztworów: rozcieńczanie substancji leczniczych, stabilizatorów, konserwantów i innych związków pomocniczych; filtrowanie roztworu.
- Ampuling - napełnianie ampułek, fiolek, zamykanie ich lub korkowanie.
- Sterylizacja.
- Test szczelności.
- Kontrola jakości.
- Pisanie, oznaczanie.
- Pakowanie i etykietowanie pojemników.
Wymagania
Główne wymagania dotyczące roztworów do wstrzykiwań są następujące:
- sterylność (brak zanieczyszczeń mikrobiologicznych niewymienionych w specyfikacji);
- nietoksyczny;
- czystość względem zanieczyszczeń mechanicznych;
- niepirogenne (wykluczenie produktów odpadowych mikroorganizmów lub pirogenów);
- fizjologiczna.
Fizjologia roztworów jest rozumiana jako połączenie kilku parametrów, które umożliwiają ich wykorzystanie przez ludzi:
- izotoniczność (ciśnienie osmotyczne);
- izohydryczność (zawartość niektórych jonów i pierwiastków śladowych);
- izolepkość;
- izojonowość (stałość stężenia jonów wodorowych, pH~7, 36).
Takie rozwiązania mogą wspomagać normalne funkcjonowanie komórek, tkanek i narządów oraz nie powodują zmian patologicznych w organizmie człowieka.
Warunki aseptyczne
Przygotowywanie roztworów do wstrzykiwań odbywa się przy wysokim stopniu czystości środowiska. Wymagania dotyczące warunków aseptycznych reguluje międzynarodowy standard GMP. Klasyfikacja czystości pomieszczeń przemysłowych zgodnie z niniejszym dokumentem regulacyjnym odbywa się w dwóch stanach: z personelem roboczym i bez niego. Pokoje klasy A są najczystsze.
Treśćskładniki mikrobiologiczne w takich pomieszczeniach nie powinny przekraczać co czwartego parametru (jednostki miary podano w nawiasach):
- w powietrzu (jednostki tworzące kolonie na m³3);
- osadzanie na wafelku 90 mm (CFU na 4 godziny pomiarów);
- na płytkach kontaktowych Ø55 mm (CFU na 1 płytkę);
- na pięciu palcach w rękawiczkach (CFU).
Na terenie grupy A wykonywane są następujące rodzaje prac przy wytwarzaniu roztworów wtryskowych:
- rozładunek sterylnych ampułek (fiolek) i materiałów uszczelniających;
- rozwiązania dotyczące wycieków;
- podłączanie produktu;
- montaż filtrów do sterylizacji;
- próbkowanie kontrolne.
Stabilność
W ramach stabilizacji roztworów do wstrzykiwań rozumie się ich właściwość polegającą na utrzymywaniu niezmienionego składu i stężenia składników aktywnych w czasie określonym w normie trwałości. Zależy to głównie od jakości rozpuszczalników i związków wyjściowych. Substancje lecznicze wchodzące w skład roztworów muszą posiadać kwalifikację HCh – „czysty chemicznie”, ChDA – „czysty do analizy” lub GDI – „zdatny do wstrzykiwań”. Ten wskaźnik jest wskazany na opakowaniu leku oraz w dołączonej dokumentacji.
Stabilizację roztworów wtryskowych w technologii produkcji farmaceutycznej można poprawić na kilka sposobów:
- Metody fizyczne: nasycanie wody wtryskowej dwutlenkiem węgla, napełnianie ampułek watmosfera gazu obojętnego.
- Poprawa czystości składników wyjściowych: gotowanie wody wtryskowej i jej szybkie schłodzenie, rekrystalizacja, obróbka adsorbentami.
- Wprowadzenie akceptowalnych przeciwdrobnoustrojowych konserwantów i stabilizatorów.
- Zastosowanie bardziej nowoczesnych technologii - sublimacja, suszenie próżniowe, mrożone roztwory bezwodne i inne.
W środowisku silnie zasadowym i kwaśnym proces sterylizacji może zintensyfikować zmiany chemiczne. Dlatego w przypadku takich leków stosowanie specjalnych stabilizatorów jest nieuniknionym środkiem.
W farmaceutykach stosowane są następujące główne typy stabilizatorów roztworów do wstrzykiwań:
- roztwór kwasu solnego;
- wodorotlenek i wodorowęglan sodu;
- przeciwutleniacze (dla leków łatwo utleniających się, takich jak kwas askorbinowy);
- specjalne stabilizatory (roztwór glukozy i inne).
Zapewnienie sterylności i pirogenności
Głównymi źródłami zanieczyszczenia leków składnikami mikrobiologicznymi są pomieszczenia, sprzęt, cząstki unoszące się w powietrzu, personel, przybory i materiały medyczne, substancje podstawowe i pomocnicze, rozpuszczalniki. Wymagania dotyczące roztworów do wstrzykiwania dotyczące sterylności (brak w nich żywych mikroorganizmów i ich zarodników) są zapewniane przy użyciu następujących środków technologicznych:
- filtrowanie;
- adsorpcja na sorbentach;
- zgodność z reżimem temperaturowym;
- ekspozycja wymaganego czasu podczas sterylizacji;
- przestrzeganie zasad aseptyki podczas produkcji;
- dodawanie środków przeciwdrobnoustrojowych.
Pirogeny, gdy dostaną się do łożyska naczyniowego, mogą wywołać u człowieka gorączkę. Wynika to z obecności endotoksyn, które znajdują się w ścianie komórkowej bakterii, grzybów i wirusów.
Metody sterylizacji
Sterylizacja roztworów do wstrzykiwań jest przeprowadzana na kilka sposobów i zależy od składu chemicznego i właściwości leku do wstrzykiwania:
- Termiczne (para, powietrze). Prawie wszystkie patogenne mikroorganizmy giną w wyniku kontaktu z mokrą parą. Przetwarzanie odbywa się pod nadciśnieniem i w temperaturze 120-132 °C. Główną metodą przetwarzania roztworów do wstrzykiwań jest autoklawowanie we wstępnie wysterylizowanych fiolkach. Sterylizacja powietrza odbywa się suchym powietrzem ogrzanym do 200°C.
- Chemiczne (roztwory, gazy). Do tych celów najczęściej stosuje się tlenek etylenu i jego mieszaninę z dwutlenkiem węgla, freonem, bromkiem metylu i innymi związkami; nadtlenek wodoru, kwasy nadoctowy i nadoctowy.
- Filtrowanie. Metoda ta jest stosowana do roztworów wrażliwych na temperaturę oraz w celu oczyszczenia z zanieczyszczeń mechanicznych. Jedną z najskuteczniejszych nowoczesnych technologii sterylizacji jest ultrafiltracja przez filtry membranowe.
- Metoda promieniowania polega na napromieniowaniu roztworu. Źródłem jest pierwiastek radioizotopowy lub wiązka elektronów.
Przeciwutleniacze
Utlenianie i zmiana właściwości roztworów iniekcyjnych następuje pod wpływem tlenu zawartego w powietrzu ampułki lub fiolki, światła, temperatury, kwasowości ośrodka i innych czynników. Aby temu zapobiec, wykonywane są następujące czynności:
- wprowadzenie do przeciwutleniaczy;
- zastosowanie kompleksonów - substancji organicznych, które wiążą jony metali w stabilne, rozpuszczalne w wodzie kompleksy;
- tworzenie optymalnego poziomu kwasowości podłoża;
- zmniejszenie stężenia tlenu w ampułce;
- użycie opakowań odpornych na światło.
Główne wymagania dotyczące roztworów do wstrzykiwania z przeciwutleniaczami są następujące:
- nieszkodliwość substancji stosowanych do stabilizacji utleniania;
- możliwość aplikacji w minimalnym stężeniu;
- bezpieczeństwo produktów przemiany materii;
- dobra rozpuszczalność.
Wszystkie rodzaje przeciwutleniaczy dzielą się na dwie duże grupy:
- bezpośrednio - środki redukujące, których siła utleniająca jest znacznie wyższa niż substancji leczniczych, do których są używane;
- pośrednie (antykatalizatory), wiążące zanieczyszczenia w postaci kationów metali, które stymulują procesy utleniania.
Pierwsza grupa obejmuje substancje o następującym mechanizmie działania:
- zatrzymanie powstawania rodników (aminy aromatyczne, fenole, naftole);
- niszczące wodoronadtlenki (związki z atomami S, P, N);
- przerywanie łańcucha utleniania na etapie powstawania rodników alkilowych (cząsteczkowy jod, chinony, związki nitrowe).
Najczęściej stosowanymi przeciwutleniaczami są substancje takie jak: pochodne fenolu, siarczyn i pirosiarczyn sodu, aminy aromatyczne, rongalit, trilon B, tokoferole, analgin, aminokwasy, unitiol, wielozasadowy kwas karboksylowy i hydroksykwasy (cytrynowy, salicylowy, winowy), tiomocznik, cysteina i inne związki.
Konserwanty
Konserwanty to substancje pomocnicze, które służą do tworzenia mikrobiologicznej stabilności roztworów do wstrzykiwań. Mikroorganizmy i ich produkty przemiany materii, które dostają się do iniekcji, powodują utlenianie, hydrolizę i inne reakcje wpływające na substancje czynne. Wybór środka konserwującego zależy głównie od właściwości chemicznych składników leku, pH podłoża oraz sposobu aplikacji leku. Wprowadzane są do składu wyrobów medycznych zarówno wielodawkowych, jak i jednodawkowych. Stosowanie konserwantów nie zastępuje wymagań aseptycznych.
Istnieje następująca klasyfikacja substancji z tej grupy (ich dopuszczalne stężenia podano w nawiasach):
- Według rodzaju działania: bakteriostatyczny - alkohol fenyloetylowy (0,5%), mertiolat, parahydroksybenzoesan metylu, kwas benzoesowy, sorbinowy i inne; bakteriobójcze - fenole, krezole.
- Według właściwości chemicznych: nieorganiczne - woda zawierająca jony srebra (1-10 mg/l); metaloorganiczny – mertiolan (0,02%),octan fenylortęci (0,02%), azotan fenylortęci (0,004%); organiczne - olejki eteryczne (anyżowy, laurowy, lawendowy i inne), alkohole (fenyloetyl, benzyl - 2%), hydroksybenzen (0,5%), estry kwasu benzoesowego (0,5%), kwasy organiczne (benzoesowy, sorbowy - 0, 2%).
Do konserwantów mają zastosowanie następujące podstawowe wymagania:
- brak działania toksycznego, uczulającego i drażniącego w zastosowanym stężeniu;
- szerokie spektrum przeciwdrobnoustrojowe;
- dobra rozpuszczalność;
- brak interakcji chemicznych z innymi składnikami roztworu i opakowania;
- stabilność przy różnych wartościach średniej kwasowości i temperatury;
- brak wpływu na właściwości organoleptyczne (kolor, przezroczystość).
Konserwanty nie są dozwolone w preparatach do wstrzykiwań, takich jak:
- wewnątrzjamowe;
- dosercowe;
- wewnątrzoczne;
- mając dostęp do płynu mózgowo-rdzeniowego;
- preparaty z pojedynczą dawką powyżej 15 ml.
Woda do wstrzykiwań
Woda o wysokim stopniu oczyszczenia jest używana do przygotowywania wodnych roztworów iniekcyjnych. Nowoczesne urządzenia do jego produkcji obejmują kilka etapów przetwarzania:
- czyszczenie wstępne;
- odwrócona osmoza;
- dejonizacja;
- filtracja (lub ultrafiltracja i sterylizacja w ultrafiolecie).
Gotowa woda do wstrzykiwania postaci dawkowania jest przechowywana po destylacji nie dłużej niż jeden dzień wzamknięte fiolki w warunkach aseptycznych, aby zapobiec przedostawaniu się drobnoustrojów. W przypadku leków, które nie umożliwiają sterylizacji, należy użyć sterylnej wody do wstrzykiwań, rozlanej do plastikowych lub szklanych ampułek.
Rozpuszczalniki niewodne
Następujące kompozycje są używane jako rozpuszczalniki niewodne w produkcji roztworów do wstrzykiwań:
- Poszczególne oleje tłuszczowe (brzoskwiniowy, morelowy, migdałowy i inne). Uzyskuje się je przez odwodnienie i późniejsze tłoczenie nasion na zimno. Liczba kwasowa olejków nie powinna przekraczać 2,5, gdyż wyższa wartość powoduje podrażnienie włókien nerwowych.
- Rozpuszczalniki mieszane. Należą do nich mieszaniny olejów roślinnych i współrozpuszczalników (oleinian etylu, glikol propylenowy, benzoesan benzylu, estry glicerolu, alkohol benzylowy). Ich przewaga nad poprzednią grupą polega na dużej sile rozpuszczania. Takie preparaty są wykorzystywane do produkcji iniekcji z trudno rozpuszczalnymi substancjami (hormonami, witaminami, antybiotykami i innymi).
Wady oleistych rozpuszczalników do wstrzykiwań obejmują:
- zwiększona lepkość;
- ból w miejscu wstrzyknięcia;
- przedłużone wchłanianie kompozycji;
- skutki uboczne - rozwój lipogranuloma (ognisko przewlekłego stanu zapalnego).
Rodzaje opakowań
Do rozwiązań stosuje się kilka rodzajów opakowań:
- ampułki (ich rozmiar może wynosić od 0,3 do 500 ml);
- fiolki (głównie na leki przeciwbakteryjne i organoterapeutyczne, roztwory o dużej lepkości);
- rurki z dwoma korkami;
- rurki strzykawkowe z igłą;
- naczynia i pojemniki wykonane z plastiku.
Roztwory do wstrzykiwania w ampułkach pod względem rozpowszechnienia zajmują drugie miejsce po tabletkach. Wyprodukuj 2 rodzaje ampułek - otwarte i zamknięte. Te ostatnie mają największe znaczenie, ponieważ w momencie ich szczelnego zamknięcia roztwór jest całkowicie odizolowany od otoczenia, co umożliwia produkcję leków o długim okresie przydatności do spożycia.
Produkcja ampułek
Najczęściej szkło ampułkowe jest używane do pakowania roztworów do wstrzykiwań i infuzji. Istnieją dwa główne wymagania dotyczące jego właściwości fizycznych i chemicznych:
- Przezroczystość dla łatwej wizualnej kontroli zawartości (brak osadów, zanieczyszczeń mechanicznych, psucia się).
- Odporność chemiczna.
Szkło kwarcowe ma najlepsze parametry w stosunku do tego ostatniego wskaźnika, ale ma bardzo wysoką temperaturę topnienia - 1800 °C. Aby poprawić jego właściwości technologiczne, dodaje się następujące związki:
- tlenki sodu i potasu zmniejszające ogniotrwałość;
- CaO i MgO dla lepszej odporności chemicznej;
- tlenek glinu i tlenek boru dla lepszej ochrony przed lutowaniem i pękaniem.
W kontakcie z wodą i roztworami do wstrzykiwania, krzemian sodu jest wypłukiwany z powierzchni szklanej ampułki, tworzy się film składający się z kwasu krzemowego. szczególnie mocnozwiązki alkaliczne powodują korozję szkła. W przypadku preparatów leczniczych, które są najbardziej wrażliwe na zmiany pH (np. alkaloidy), stosuje się tylko szkło klasy 1.
Nowoczesne fabryki farmaceutyczne produkują ampułki do roztworów do wstrzykiwań przy użyciu poniższej technologii:
- kalibracja szklanych rurek (posortowana według średnicy, długości i krzywizny);
- mycie w komorze z wrzącą wodą lub w kąpieli ultradźwiękowej;
- suszenie gorącym przefiltrowanym powietrzem;
- cięcie rur, formowanie ich na maszynie do formowania szkła lub maszynie półautomatycznej;
- obróbka cieplna (wyżarzanie w piecach) w celu wyeliminowania naprężeń szczątkowych;
- zestaw ampułek w kasetach, ich wielokrotne mycie zewnętrzne i wewnętrzne (strzykawka, prysznic, ultradźwięki).
Kontrola
Jakość roztworów wtryskowych jest sprawdzana przez kilka parametrów:
- przezroczystość;
- kolor;
- brak zanieczyszczeń mechanicznych (kontrolowane dwukrotnie - przed i po sterylizacji);
- autentyczność (analiza chemiczna składu ilościowego substancji głównych i pomocniczych);
- pH;
- endotoksyna, sterylność (kontrola wody do wstrzykiwań, pośrednich i końcowych produktów leczniczych);
- objętość napełniania naczynia;
- ciasne opakowanie.
Sprawdź wizualnie obecność wtrąceń mechanicznych. Ponieważ metoda ta jest subiektywna, błąd weryfikacji jest wysoki i wynosi około 30%. Brak cząstek jest z kolei kontrolowany na czarnym tle.(pył szklany, cząstki nierozpuszczalne, drobne włókna z filtrów) oraz na białym (kolor, ciemne wtrącenia, ogólna integralność).
Głównym rodzajem zanieczyszczenia roztworów do wstrzykiwania jest pył szklany (do 80% całości). Powstaje w następujących etapach produkcji:
- produkcja ampułek;
- wytnij kapilary;
- obróbka cieplna.
Cząsteczki szklane mniejsze niż 1 mikron przenikają przez ściany naczyń krwionośnych, a następnie do prawie wszystkich tkanek i narządów. Oprócz szkła roztwory do wstrzykiwania mogą zawierać wtrącenia z metalu, gumy, plastiku, co jest spowodowane ich wnikaniem z powierzchni sprzętu, pojemników, przez personel serwisowy.
Na etapie przygotowawczym ampułki i fiolki są odrzucane, jeśli nie spełniają wymagań produkcyjnych. Kontrola roztworów wtryskowych odbywa się na każdym etapie procesu technologicznego. Szczelność, jakość uszczelnienia i zamknięcia pojemników sprawdza się na kilka sposobów:
- odkurzanie;
- roztwory wskaźnikowe (do wstrzykiwań na bazie wody);
- roztwór mydła (wtrysk na bazie oleju);
- przez żarzenie gazu wewnątrz naczynia wtryskowego w wyniku jonizacji pod działaniem pola elektrycznego.
