W wielu chorobach hemolitycznych, patologie, które powodują nieprawidłową predyspozycje krwi do tworzenia skrzepów krwi, tworzą specjalną grupę. Zwiększona zdolność do koagulacji może mieć charakter nabyty lub genetyczny. Według statystyk najczęstszymi przyczynami dziedzicznej trombofilii są mutacje w genach F2 i F5, z których jedna nazywa się „czynnik Leiden”.
Nasilona koagulopatia wrodzona jest zawsze związana z nieprawidłowościami w ilości lub strukturze białek biorących udział w krzepnięciu krwi. W przypadku mutacji Leiden jest to spowodowane zmianą składu aminokwasowego protrombiny, która jest kodowana przez czynnik krzepnięcia F5.
Mutacja Leiden - co to jest?
W medycynie niektóre choroby są nazywane według przyczyny ich występowania. W tym przypadku charakter nazwy patologii wskazuje, że mutacja Leiden jest naruszeniem związanym z nieprawidłową zmianączęść ludzkiego genotypu. Fenotypowo objawia się to syntezą nieprawidłowej postaci jednego z czynników krzepnięcia, co prowadzi do przesunięcia homeostazy w kierunku zwiększonej krzepliwości krwi.
Tak więc mutacja Leiden jest chorobą dziedziczną, wyrażającą się predyspozycją do tworzenia nieprawidłowych skrzepów, które zatykają naczynia krwionośne i jest spowodowana zmianą w genie kodującym czynnik FV. Objawowa manifestacja tej wady jest charakterystyczna tylko dla niewielkiej liczby nosicieli patologii, ale u wszystkich ryzyko zakrzepicy jest zwiększone.
Częstotliwość występowania mutacji genu F5 (Leiden) jest taka sama zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet. Ta dziedziczna wada jest przyczyną zakrzepicy w 20-60% przypadków. Spośród całej populacji europejskiej 5% ludzi ma mutację Leiden.
Ogólna charakterystyka mutacji
Mutacja Leiden objawia się polimorfizmem genu F5, który wyraża się w zamianie jednego z nukleotydów na inny. W tym przypadku adeninę zastępuje się guaniną w pozycji G1691A sekwencji matrycy. W efekcie pod koniec transkrypcji i translacji syntetyzowane jest białko, którego struktura pierwotna różni się od oryginalnej (prawidłowej) wersji jednym aminokwasem (arginina jest zastąpiona glutaminą). Wydawałoby się, że niewielka różnica, ale to właśnie powoduje rozregulowanie krzepnięcia krwi.
Aby zrozumieć związek między konwersją aminokwasów w białku F5 a nadkrzepliwością, konieczne jest zrozumienie, w jaki sposób tworzy się skrzep. Kluczowym punktem w tym procesie jest konwersja fibrynogenu do fibryny, poprzedzona całym łańcuchem reakcji.
Jak powstaje skrzep?
Tworzenie skrzepliny opiera się na polimeryzacji fibrynogenu, co prowadzi do powstania rozgałęzionej, trójwymiarowej sieci włókien białkowych, w których utknęły komórki krwi. W rezultacie powstaje skrzep, który zatyka naczynie. Jednak cząsteczki fibrynogenu zaczynają łączyć się ze sobą dopiero po aktywacji proteolitycznej, której dokonuje białko trombina. To właśnie to białko działa jak dźwignia obrotowa w obwodzie krzepnięcia krwi. Jednak trombina jest zwykle obecna we krwi w postaci jej prekursora, protrombiny, której aktywacja wymaga całego łańcucha następujących po sobie reakcji.
Białka biorące udział w tej kaskadzie nazywane są czynnikami krzepnięcia. Mają rzymskie oznaczenia zgodnie z kolejnością ich odkrycia. Większość czynników to białka. Aktywatorami dla każdego następnego ogniwa w łańcuchu reakcji są poprzednie.
Uruchomienie kaskady krzepnięcia rozpoczyna się wraz z wejściem czynnika tkankowego do naczynia. Następnie wzdłuż łańcucha aktywowane są różne białka, co ostatecznie prowadzi do konwersji protrombiny do trombiny. Każdy etap kaskady może zostać zawieszony w wyniku działania odpowiedniego inhibitora.
Czynnik V
Czynnik V to kuliste białko osocza powstające w wątrobie i biorące udział w procesie koagulacji. To białko jest innezwany proakceleryną.
Przed aktywacją trombiny białko FV ma strukturę jednoniciową. Po rozszczepieniu proteolitycznym z usunięciem domeny D, cząsteczka uzyskuje konformację dwóch podjednostek połączonych słabymi wiązaniami niekowalencyjnymi. Ta forma proakceleryny jest określana jako FVa.
Aktywowane białko FV działa jak koenzym czynnika krzepnięcia Xa, który przekształca protrombinę w trombinę. Proaccelerin służy jako katalizator tej reakcji, przyspieszając ją 350 000 razy. Tak więc bez czynnika V końcowy etap kaskady krzepnięcia trwałby bardzo długo.
Mechanizm patologicznego działania mutacji
Zwykłe białko FV jest dezaktywowane przez białko C, które wchodzi w grę, gdy konieczne jest zatrzymanie koagulacji. Czynnik C wiąże się ze specyficznym miejscem FVa i przekształca go w formę FV, zatrzymując katalizę tworzenia trombiny. W obecności mutacji Leiden syntetyzowane jest białko, które nie jest podatne na działanie białka C (APC), ponieważ substytucja aminokwasowa zachodzi dokładnie w miejscu interakcji z inhibitorem. W rezultacie czynnik Va nie może zostać dezaktywowany, co znacznie zmniejsza skuteczność negatywnej regulacji potrzebnej do zatrzymania tworzenia się skrzepu krwi, a następnie jego upłynnienia.
W związku z tym możemy stwierdzić, że mutacja Leiden jest patologią, która objawia się opornością na działanie przeciwzakrzepowe, a tym samym zwiększa ryzyko zakrzepicy. Zjawisko to nazywa się białkiem-C-odporność.
Właściwości zmutowanego białka
Oprócz odporności na białko C, polimorfizm genu F5 nadaje białku zsyntetyzowanemu na jego podstawie jeszcze dwie właściwości:
- możliwość zwiększenia aktywacji protrombiny;
- wzrost aktywności kofaktora w związku z inaktywacją białka FVIIIa, które bierze udział w hamowaniu krzepnięcia.
W ten sposób zmutowany czynnik V działa jednocześnie w dwóch kierunkach. Z jednej strony inicjuje proces krzepnięcia krwi, a z drugiej zapobiega zatrzymaniu go przez białka regulatorowe. Ale to właśnie mechanizmy tłumienia (supresji) chronią organizm przed patologicznymi przejawami wielu reakcji fizjologicznych (na przykład zapalnych).
W związku z tym możemy powiedzieć, że mutacja Leiden jest zjawiskiem dziedzicznym, które zakłóca regulację w dół krzepnięcia krwi, zwiększając ryzyko powstawania nieprawidłowych skrzepów krwi, które są szkodliwe dla normalnego funkcjonowania organizmu. Przy takiej patologii jeden z czynników krzepnięcia jest zawsze aktywny.
Niemniej jednak co sekundę i szeroko zakrojone tworzenie się skrzepów krwi u takich osób nadal nie występuje, ponieważ wiele białek bierze udział w krzepnięciu krwi, połączonych ze sobą i z systemami regulacji. Dlatego zakłócenie pracy jednego czynnika nie prowadzi do radykalnego zaniku całego mechanizmu hamowania krzepnięcia. W każdym razie współczynnik V nie jest kluczową dźwignią sterowania systemem krzepnięcia.
W konsekwencji argumentując, że mutacja Leiden jest zaburzeniem genetycznym, które nieuchronnie prowadzi do trombofilii,nieprawidłowo, ponieważ białko nie działa bezpośrednio, ale pośrednio, poprzez naruszenie mechanizmu kontroli negatywnej. Oprócz wyłączenia czynnika V w organizmie istnieją inne sposoby na zatrzymanie procesu krzepnięcia. Dlatego mutacja Leiden tylko pogarsza dezaktywację układu krzepnięcia i nie niszczy go całkowicie.
Ponadto patologia objawia się tylko wtedy, gdy tworzenie się skrzepu krwi zostało już zainicjowane przez jakiekolwiek przyczyny. Do momentu rozpoczęcia kaskady krzepnięcia obecność zmutowanego białka nie powoduje żadnych zmian w organizmie.
Patogeneza i objawy
W większości przypadków mutacja Leiden nie ma żadnych symptomatycznych objawów. Przewoźnik może żyć w spokoju, nawet nie podejrzewając jego istnienia. Ale czasami obecność mutacji prowadzi do okresowego tworzenia skrzepów krwi. W takim przypadku objawy będą zależeć od lokalizacji skrzepów krwi.
Ryzyko rozwoju zakrzepicy zależy od liczby zmutowanych genów F5. Obecność jednej kopii zwiększa prawdopodobieństwo powstania nieprawidłowych skrzepów 8-krotnie w porównaniu z właścicielem prawidłowego genotypu w tym locus. W tym przypadku mutacja Leiden jest uważana za heterozygotyczną. Jeśli w genotypie występuje homozygota (dwie kopie zmutowanego genu), ryzyko trombofilii wzrasta do 80 razy.
Najczęściej objawowa manifestacja mutacji Leiden jest wywoływana przez inne czynniki zakrzepicy, w tym:
- spadek obiegu;
- poważne patologie układu sercowo-naczyniowego;
- siedzący tryb życia;
- przyjmowanie hormonalnej terapii zastępczej(HRT);
- operacje;
- ciąża.
Nieprawidłowe krzepnięcie krwi występuje u 10% nosicieli mutacji. Najczęstsza patologia objawia się DVT (zakrzepica żył głębokich).
Zakrzepica żył głębokich
Zakrzepica żył głębokich jest najczęściej zlokalizowana w kończynach dolnych, ale może również rozwijać się w mózgu, oczach, nerkach i wątrobie. Powstawaniu zakrzepów krwi w nogach mogą towarzyszyć:
- obrzęk;
- ból;
- wzrost temperatury;
- zaczerwienienie.
Czasami ZŻG nie daje objawów.
Zakrzepica żył powierzchownych
Zakrzepica żył powierzchownych z mutacją Leiden jest znacznie mniej powszechna niż żył głębokich. Zwykle towarzyszy mu zaczerwienienie, gorączka i tkliwość w miejscu skrzepu.
Tworzenie się skrzepów w płucach
Tworzenie się skrzepu krwi w płucach (inaczej zatorowość płucna) jest jednym z niebezpiecznych objawów mutacji Leiden, któremu towarzyszą takie objawy jak:
- nagła duszność;
- ból w klatce piersiowej podczas wdechu;
- krwawa plwocina podczas kaszlu;
- tachykardia.
Ta patologia jest powikłaniem DVT i występuje, gdy zakrzep krwi odrywa się od ściany żylnej i przemieszcza się przez prawą stronę serca do płuc, blokując przepływ krwi.
Niebezpieczeństwo mutacji podczas ciąży
W czasie ciąży mutacja Leidentowarzyszy małe ryzyko poronienia lub przedwczesnego porodu. Częstość takich zjawisk u kobiet z polimorfizmem genu F5 jest 2-3 razy większa. Ciąża zwiększa również ryzyko zakrzepicy u nosicielek mutacji.
Niektóre badania pokazują, że obecność czynnika Leiden zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia następującego zakresu powikłań:
- stan przedrzucawkowy (wysokie ciśnienie krwi);
- powolny wzrost płodu;
- przedwczesne oddzielenie łożyska od ściany macicy.
Pomimo tych zagrożeń większość kobiet z tą mutacją ma normalne ciąże. Czynnik Leiden ma nawet zdecydowaną przewagę w zmniejszaniu prawdopodobieństwa poważnego krwotoku poporodowego. Jednak wszystkim kobietom z mutacją Leiden zaleca się ścisły nadzór lekarski w czasie ciąży.
Leczenie choroby
Leczenie mutacji Leiden jest przeprowadzane tylko w obecności trombofilii i jest objawowe. Nie da się wykluczyć przyczyny choroby, ponieważ medycyna nie ma metod pozwalających na zmianę genomu.
Patologiczne objawy mutacji Leiden są eliminowane przez przyjmowanie antykoagulantów. W przypadku nawracającej zakrzepicy leki te są przepisywane regularnie.
