Badanie odporności przeciwnowotworowej i eliminacja czynników powodujących jej pogorszenie to ważne problemy współczesnej medycyny. Nowotwory złośliwe zajmują jedno z czołowych miejsc wśród przyczyn zgonów i niepełnosprawności w krajach rozwiniętych. Normalnie równowaga liczby dzielących się i umierających komórek jest naturalnie regulowana. Jeśli rozmnażanie komórek staje się niekontrolowane, powstają nowotwory złośliwe. Mechanizm kontroli tego procesu przez układ odpornościowy zależy od kilku czynników, które hamują lub stymulują proces nadmiernego podziału.
Opis ogólny
Pod odpornością powszechnie rozumie się zestaw mechanizmów ochronnych żywego organizmu przed negatywnymi skutkami czynników obcych. Najczęściej procesy te są związane z chorobami zakaźnymi (bakteryjnymi, wirusowymi, grzybiczymi, pierwotniakowymi). Istnieją jednak inne sposoby ochrony, z których jednym jest odporność na nowotwory.
W działaniach każdego życiaorganizm ma chwile, kiedy potrzebuje szybkiego podziału komórek (uraz, stany zapalne i inne). Wraz z rozwojem określonej odpowiedzi immunologicznej liczba komórek wrażliwych na działanie antygenu (cząsteczki związanej z przeciwciałem) wzrasta kilka tysięcy razy. W normalnym toku procesu, po zakończeniu tej reakcji, przyspieszony podział komórek ustaje.
Złośliwy guz charakteryzuje się naruszeniem tego mechanizmu. Reprodukcja komórek trwa nieprzerwanie i ma niezależny charakter. Stopniowo normalne tkanki są zastępowane w zaatakowanym narządzie, a guz rozrasta się do otaczających obszarów. Poruszając się wzdłuż krwioobiegu, komórki nowotworowe dalej dzielą się w innych miejscach, co prowadzi do pojawienia się przerzutów. Ta wada ciągłego podziału jest dziedziczona przez wszystkich potomków komórek nowotworowych. Ich błony są zmodyfikowane w taki sposób, że ludzkie ciało odbiera przedmioty jako obce.
Z drugiej strony istnieje sposób w organizmie, który może zatrzymać ten proces - odporność przeciwnowotworowa. W immunologii występowanie guzów jest dowodem na to, że doszło do naruszenia naturalnego mechanizmu obronnego.
Historia odkryć
Nawet w XVIII wieku zauważono, że u niektórych pacjentów z chorobami zakaźnymi złośliwe guzy zniknęły. Pod koniec XIX wieku amerykański chirurg onkolog William Coley zidentyfikował związek między zakażeniem paciorkowcem hemolitycznym Streptococcus pyogenes a redukcją (aw niektórych przypadkach nawet całkowitym zanikiem) guzów.złośliwa natura. Opracował szczepionkę na raka opartą na tych bakteriach do leczenia pacjentów z mięsakiem. W tamtym czasie mechanizmy odporności przeciwnowotworowej w immunologii nie były jeszcze znane, więc jego praca została poddana ostrej krytyce, a następnie została zapomniana na prawie 100 lat.
W połowie XX wieku odkryto, że wprowadzenie makrocząsteczek liposacharydowych, które tworzą błony komórek drobnoustrojów, może prowadzić do śmierci guzów. Jednak w latach 70-tych. XX wiek naukowcy odkryli, że proces ten nie jest powodowany przez sam liposacharyd, ale przez czynnik białkowy (czynnik martwicy nowotworu lub TNF), wytwarzany przez następujące typy komórek układu odpornościowego w kontakcie z drobnoustrojami:
- aktywowane makrofagi;
- neutrofile;
- limfocyty T;
- komórki masztowe;
- astrocyty;
- Komórki NK (komórki NK).
Związek między odpornością a powstawaniem guza
Na korzyść związku między stanem odporności a rozwojem nowotworów złośliwych przemawiają następujące fakty:
- zwiększona częstość występowania takich nowotworów u pacjentów z obniżoną odpornością, a także u osób starszych (związana ze spadkiem odporności organizmu);
- wykrywanie u pacjentów swoistych przeciwciał i komórek T wrażliwych na antygeny nowotworowe;
- możliwość wytworzenia odporności przeciwnowotworowej i chorób immunoproliferacyjnych (odpowiednio przy sztucznym podawaniu przeciwciał i immunosupresji).
Ochronna funkcja odporności polega nie tylko na niszczeniu obcych czynników (wirusów, grzybów i bakterii), ale także zmutowanych komórek, z których powstają nowotwory. Charakteryzują się specyficznością antygenową, która zależy od przyczyny nowotworu:
- wirusy (brodawczaki, białaczka i inne);
- chemiczne czynniki rakotwórcze (metylocholantren, benzopiren, aflatoksyny i inne);
- zaburzenia endokrynologiczne (metaboliczna immunosupresja);
- fizyczne czynniki środowiskowe (wszystkie rodzaje promieniowania).
Naturalna odporność przeciwnowotworowa ma bardzo mały wpływ na już uformowany nowotwór złośliwy. Przypisuje się to następującym czynnikom:
- szybki wzrost guza przed aktywacją sił odpornościowych;
- izolacja przez komórki nowotworowe antygenów, które wiążą odpowiednie receptory na powierzchni limfocytów zabójców;
- tłumienie odporności komórkowej przez nowotwór.
Zasada działania
Mechanizm odporności przeciwnowotworowej w naukach medycznych jest wciąż mało poznany. Pomimo zidentyfikowania jego funkcji ochronnej, przeciwciała mogą odzwierciedlać antygeny nowotworowe bez powodowania niszczenia komórek nowotworowych. W niektórych przypadkach immunoterapia przynosi nawet odwrotny skutek, powodując wzrost wzrostu.
Według współczesnych koncepcji, aktywowane makrofagi i komórki zabójcze odgrywają kluczową rolę w tym procesie. Cechą odporności przeciwnowotworowej jest to, żecharakteryzuje się złożonym mechanizmem interakcji między organizmem gospodarza a nowotworem. Istnieją 4 główne grupy czynników:
- Przeciwblastoma - humoralna i komórkowa (limfocyty T, TNF, makrofagi, komórki NK i K, specyficzne przeciwciała, interferony, interleukiny), hamująca rozwój guza i niszcząca jego komórki.
- Immunooporność nowotworu lub jego zdolność do przeciwstawiania się odporności przeciwnowotworowej.
- Problastoma: immunosupresyjny (substancje-supresory wytwarzane przez makrofagi i limfocyty; związki hormonopodobne, interleukina-10, krążące kompleksy immunologiczne, białka z grupy TGFβ, składające się z antygenów, przeciwciał i składników dopełniacza); wzmacniają odporność (TNF wytwarzany przez makrofagi; interferon gamma, interleukiny 2 i 6, śródbłonkowy czynnik wzrostu; stany niedoboru odporności).
Mechanizmy efektorowe
Główną funkcją efektorowych mechanizmów odporności przeciwnowotworowej jest blokowanie i niszczenie patogenów. Istnieją 2 grupy receptorów, które selektywnie wiążą się z określonymi antygenami. Na tej podstawie rozróżnia się również 2 rodzaje mechanizmów efektorowych:
- Humoralność, funkcjonowanie dzięki rozpuszczalnym (humoralnym) czynnikom – przeciwciałom, które wiążą i usuwają antygen.
- Komórkowy (niezależny od przeciwciał), realizowany przy udziale komórek układu odpornościowego, z których najważniejsze to limfocyty T, makrofagi, komórki NK. Bezpośrednio niszczą obce, zakażone i nowotworowe komórki.
Jeśli patologicznie zmieniona komórka uniknęła śmierci pod wpływem mechanizmów efektorowych, może rozpocząć się okres równowagi między jej podziałem a przytłaczającym wpływem odporności. Wraz z postępem procesu złośliwego tkanka guza wymyka się spod kontroli mechanizmów odpornościowych.
Najważniejszą rolę w tłumieniu podziałów komórkowych odgrywają 2 rodzaje limfocytów, które wyzwalają proces martwicy - limfocyty T i komórki NK, które rozpoznają cząsteczki stresu uwalniane przez nowotwór. Limfocyty T powstają przez dłuższy czas, a ich prekursory rozpoznają antygeny nowotworowe. Limfocyty Th1 uruchamiają mechanizm zapalenia, który prowadzi do aktywacji makrofagów. Produkty sekrecji tych ostatnich przyczyniają się do zakłócenia lokalnego dopływu krwi do tkanek, co również prowadzi do śmierci tkanek nowotworowych.
Udział limfocytów T przejawia się w zapłodnieniu nowotworu złośliwego komórkami limfoidalnymi, które niszczą jego komórki przez rozpuszczenie lub cytolizę. Aktywacja limfocytów następuje pod wpływem cytokin - cząsteczek informacyjnych białka, z którymi wspólnie przenikają do guza.
Gamma-interferon ma również duże znaczenie wśród wewnętrznych czynników tkwiących w układzie odpornościowym organizmu człowieka. Jego funkcje są następujące:
- Tłumienie podziału komórek nowotworowych.
- Aktywacja procesu ich zaprogramowanej śmierci.
- Stymulowanie produkcji cytokin, które przyciągają limfocyty T do nowotworu.
- Aktywacja makrofagów i rozwój T-pomocników,potrzebne do wzmocnienia odporności przeciwnowotworowej.
- Tłumienie tworzenia nowych naczyń krwionośnych, co upośledza odżywianie guza i przyczynia się do szybszej śmierci jego komórek.
Odporność przeciwnowotworowa: przyczyny jej niskiej skuteczności
Wzrost nowotworów złośliwych i ich odporność na odporność można wyjaśnić następującymi przyczynami:
- słaba zdolność do wywoływania odpowiedzi immunologicznej w antygenach nowotworowych;
- przeżycie (selekcja naturalna) odpornych na odporność komórek nowotworowych;
- stała modyfikacja antygenów;
- obecność torebki w guzie;
- wydzielanie antygenów nowotworowych w postaci rozpuszczalnej, co skutkuje tłumieniem odpowiedzi immunologicznej;
- Lokalizacja nowotworu w miejscach, w których wystąpienie antygenu nie prowadzi do zapalnej odpowiedzi immunologicznej (tzw. lokalizacja „uprzywilejowana” – szpik kostny, układ nerwowy, hormonalny i rozrodczy, grasica);
- utrata niektórych elementów układu efektorowego w wyniku genetycznych lub nabytych (wtórnych) niedoborów odporności;
- produkcja czynników problastoma przez komórki nowotworowe, które tłumią odporność i promują wzrost guza;
- u noworodków - niedojrzałość układów efektorowych skutkująca nierozpoznawaniem komórek nowotworowych.
Te mechanizmy nieskuteczności odporności przeciwnowotworowej powodują, że nowotwór staje się mniej immunogenny i nie jest odczuwany przez organizmjako element obcy. W rezultacie reakcja ochronna jest zmniejszona. Mechanizmy odpornościowe nie mogą prowadzić do odrzucenia już powstałego nowotworu złośliwego.
Funkcje
Cechy odporności przeciwnowotworowej obejmują:
- Główną rolę w odpowiedzi immunologicznej odgrywają limfocyty T, makrofagi i komórki NK, które niszczą tkankę nowotworową. Wartość odporności humoralnej jest znacznie mniejsza.
- Ageny nowotworowe są rozpoznawane bezpośrednio przez makrofagi i komórki dendrytyczne odpowiedzialne za odporność wrodzoną i nabytą lub przez elementy pomocnicze Th1.
- Interakcja między organizmem a guzem przebiega w trzech kierunkach: naturalna i nabyta odporność na nowotwory złośliwe, immunosupresja przez guz. Połączenie tych czynników tworzy odporność przeciwnowotworową.
- Komórki nowotworowe w procesie doboru naturalnego nabywają mechanizmy obronne przed odpornością wrodzoną. Powstaje ich nowy fenotyp, nowotwór ewoluuje.
Ageny związane z nowotworem są podzielone na 2 grupy - pierwszy typ (charakterystyczny dla wielu typów nowotworów, są pochodzenia wirusowego) i drugi, bardzo specyficzny i występujący u wszystkich pacjentów z tym typem nowotworu.
Jedną ze wspólnych cech odporności przeciwwirusowej i przeciwnowotworowej jest to, że jest ona zarówno specyficzna, to znaczy skierowana przeciwko określonym typom patogenów, jak i niespecyficzna (niszczy wszystkieobce dla ciała). Czynnikami niespecyficznymi są komórki jednojądrzaste i NK aktywowane pod wpływem interleukiny 2 i interferonów, a także aktywowane przez limfokiny komórki zabójcze i cytokiny.
Immunodiagnostyka
W ostatnich latach immunodiagnostyka nowotworów złośliwych jest stosowana w medycynie. Opiera się na wykrywaniu we krwi następujących związków białkowych:
- antygeny związane z nowotworami;
- przeciwciała;
- limfocyty wrażliwe na antygeny nowotworowe.
- PSA (prostata).
- P-53 (pęcherz).
- SCC (płuca, przełyk, odbyt).
- CA-19-9 (trzustka).
- CA-125 (jajniki).
- CA-15-3 (gruczoł sutkowy).
Jednak przeciwciała przeciwko określonemu antygenowi we krwi pacjentów z rakiem są określane rzadko (w 10% przypadków). Immunoglobuliny na antygeny związane z nowotworem są wykrywane częściej - u 50% pacjentów. Społeczność nauk medycznych poszukuje obecnie innych antygenów pomocnych w diagnozowaniu raka.
Immunoprofilaktyka i leczenie
W celu zwiększenia odporności przeciwnowotworowej stosuje się immunomodulatory, które pośrednio aktywują komórki układu odpornościowego:
- Interleukiny 1 i 2. Te związki białkowenależą do grupy cytokin prozapalnych (cząsteczek informacyjnych) i są substancjami biologicznie czynnymi wytwarzanymi przez leukocyty. Interleukiny są głównymi uczestnikami powstawania odpowiedzi immunologicznej podczas wprowadzania patogenów do mikrobiologii. Odporność przeciwnowotworowa jest aktywowana dzięki aktywnemu podziałowi limfocytów (zabójców T, komórek NK, T-pomocników, supresorów T i producentów przeciwciał). Interleukina 2 aktywuje również produkcję czynnika martwicy nowotworu.
- Leki z grupy interferonów. Stymulują odpowiedź immunologiczną, prezentując antygeny limfocytom T, które zostały wchłonięte przez makrofagi i komórki dendrytyczne. T-pomocnicy wydzielają białkowe cząsteczki informacyjne, które aktywują pracę innych komórek układu odpornościowego. Rezultatem jest wzrost odporności przeciwnowotworowej. Niektóre rodzaje interferonów (interferon gamma) mogą bezpośrednio wpływać na makrofagi i zabójców.
- Adiuwanty. Są podawane razem z głównymi lekami immunobiologicznymi i służą wzmocnieniu odpowiedzi mechanizmów obronnych organizmu. Najczęściej stosuje się je u zdrowych osób po zaszczepieniu. Jedną z cech odporności przeciwnowotworowej w mikrobiologii na tego typu substancje jest to, że mogą one koncentrować antygeny na swojej powierzchni. Zapewnia to długotrwały efekt. Do celowanego dostarczania antygenów do narządów układu limfatycznego stosuje się liposomy - pęcherzyki z biowarstwami lipidowymi. Najczęstsze substancje w tej grupie to kompletny i niekompletny adiuwant Freunda,wodorotlenek glinu, koklusz osadzający się na ałunie glinowym; Polioksydonium.
- Elementy komórek bakteryjnych (immunostymulatory Prodigiosan, Likopid, Romurtide i inne).
Eksperymenty przeprowadzone na zwierzętach pokazują, że po wstrzyknięciu antygenów nowotworowych powstaje pamięć immunologiczna. W rezultacie przeszczepiony nowotwór złośliwy jest następnie odrzucany. W ostatnich latach w medycynie prowadzono aktywne postępy, które umożliwią stworzenie przeciwnowotworowej pamięci immunologicznej poprzez szczepienia. Dotychczas stworzono jeden rodzaj szczepień w tym kierunku - w celu zwiększenia odporności na wirusy brodawczaka ludzkiego, które indukują występowanie raka szyjki macicy u kobiet ("Gardasil" i "Cervarix" produkcji zagranicznej).
Rodzaje nowotworów
Immunoterapia jest skuteczna przeciwko następującym typom nowotworów:
- czerniak wywodzący się z melanocytów - komórek barwnikowych;
- chłoniaki nieziarnicze pochodzące z limfocytów;
- rak nerek, odbytnicy, jajników;
- białaczka włochatokomórkowa (uszkodzenie limfocytów B, krwinek białych);
- glejak (guz mózgu);
- mięsak tkanek miękkich, którego pochodzenie jest związane z komórkami nabłonka i tkanką łączną.
