W artykule zostanie przedstawiona charakterystyka agonistów receptora imidazolinowego.
Leki osłabiające centralne części układu współczulnego serca i układu naczyniowego zajmują znaczące miejsce wśród nowoczesnych leków przeciwnadciśnieniowych.
Obecnie aktualny jest problem ulepszania ośrodkowo działających leków przeciwnadciśnieniowych opartych na koncepcji receptorów typu imidazolinowego. Wytworzono już czterech selektywnych agonistów receptora imidazolinowego. Leki są produkowane pod różnymi nazwami handlowymi. Głównymi środkami tej grupy są moksonidyna (Cint, Physiotens) i rilmenidyna (Tenaxum, Albarel). To najpopularniejsze leki, które znajdują się na liście agonistów receptora imidazolinowego.
Swoistość funkcjonalna i lokalizacja receptorów
Receptoryimidazolina jest zwykle podzielona na dwie główne grupy, zwane I1 i I2.
Klasyfikacja, ich znaczenie i cechy funkcjonalne stanowią podstawę wielu badań naukowych.
I1-receptory znajdują się w błonach neuronalnych pnia mózgu, nerek, komórek substancji rdzenia nadnerczy, płytek krwi i trzustki. Właśnie z dominującym tego typu pobudzeniem receptorów wiąże się wpływ nowoczesnych leków przeciwnadciśnieniowych. Receptory typu I2 są zlokalizowane w neuronach kory mózgowej, płytkach krwi, komórkach wątroby i nerek. Ich znaczenie jako rzekomego obiektu oddziaływania farmakologicznego było dotychczas badane w mniejszym stopniu.
Rozważmy mechanizm działania agonistów receptora imidazolinowego.
Mechanizm działania
Głównym celem leków przeciwnadciśnieniowych są ośrodkowe receptory imidazolinowe typu I, które znajdują się w brzuszno-bocznym odcinku rostralnym rdzenia przedłużonego. Ich aktywacja prowadzi do zmniejszenia napięcia ośrodka motorycznego naczyń, zmniejszenia aktywności nerwów współczulnych, przez co następuje osłabienie uwalniania norepinefryny z neuronów adrenergicznych. Oprócz tego mechanizmu dochodzi do zmniejszenia produkcji adrenaliny przez nadnercza, które również posiadają receptory imidazolinowe I1. Skutkiem takiego oddziaływania jest spadek napięcia naczyń oporowych, wzrost stabilności elektrycznej mięśnia sercowego oraz bradykardia.
Receptory imidazoliny znajdują się między innymi na błonachmitochondria nabłonka kanalików i nerek.
Stymulacja ich (większość badaczy uważa, że są to receptory typu I1), która prowadzi do zahamowania wchłaniania zwrotnego jonów sodu i działania moczopędnego, jest również zaangażowana w aktywację efektu hipotensyjnego. Jest to również ułatwione przez zmniejszenie produkcji reniny, co częściowo wynika ze zmniejszenia wpływów współczulnych.
Pod wpływem pobudzenia w komórkach β-wysepek Langerhansa trzustki, receptory I1 powodują zwiększone wydzielanie insuliny, która reaguje na obciążenie węglowodanami i wywołuje efekt hipoglikemiczny.
Rozważmy najskuteczniejszych agonistów receptora imidazolinowego.
Moksonidyna (Cint, Physiotens)
Lek prawie nie działa na receptory α-adrenergiczne i selektywnie pobudza receptory imidazolinowe I1 w rdzeniu przedłużonym. W efekcie zmniejsza się ton unerwienia współczulnego, przez co zmniejsza się całkowity obwodowy opór naczyniowy oraz, w mniejszym stopniu, siła i częstotliwość skurczów serca. Objętość wyrzutu serca jest praktycznie niezmieniona. Zmniejszone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Udowodniono eksperymentalnie takie działanie moksonidyny jako kardioprotekcyjne. Płynnie i skutecznie obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, obniża poziom angiotensyny II, norepinefryny i aldosteronu we krwi, aktywność reninową. Ważną cechą moksonidyny jest zapobieganie rozwojowi i zmniejszanie przerostu mięśnia sercowego już istniejącego u pacjenta.
PozaPonadto lek ma jednoczesne działanie hipoglikemizujące, ze względu na wzbudzenie receptorów imidazolinowych trzustki. Polega na zwiększeniu dostarczania glukozy do komórek, silniejszej syntezie glikogenu. Stwierdzono również działanie obniżające poziom lipidów moksynidyny.
Ten ostatni jest doskonale wchłaniany w przewodzie żołądkowo-jelitowym (około 90%). Jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej (w mniejszym stopniu przez wątrobę), jednak nie dochodzi do znaczącej kumulacji nawet przy umiarkowanej i łagodnej niewydolności nerek. Działanie hipotensyjne tego agonisty receptora imidazolinowego trwa około jednego dnia. Przyzwyczajenie do moksonidyny i zespół odstawienia nie są rejestrowane.
Wskazania tego narzędzia
Objawowe nadciśnienie tętnicze i nadciśnienie, zwłaszcza w połączeniu z cukrzycą typu 2 i otyłością („zespół metaboliczny”), a także tłumienie kryzysów nadciśnieniowych.
Jakie są wskazania do stosowania agonisty receptora imidazolinowego? W przypadku planowania leczenia początkowa ilość moksonidyny wynosi 0,2 mg rano raz dziennie (doustnie po posiłku lub w trakcie posiłku). Przy niewystarczającej skuteczności po dwóch tygodniach dawkę zwiększa się do 0,4 mg rano lub 0,2 mg wieczorem i rano. Maksymalna pojedyncza ilość wynosi 0,4 mg dziennie - 0,6 mg. Jeśli czynność wydalnicza nerek jest zaburzona, pojedyncza dawka wynosi 0,2 mg na dobę (w przypadku podzielenia na dwie dawki) - maksymalnie 0,4 mg. Lek jest szczególnie całkowicie i szybko wchłaniany również po zażyciu pod język, z powodzeniemmoksonidyna jest stosowana w kryzysach nadciśnieniowych podjęzykowo (jednorazowo 0,4 mg w postaci skruszonej), w połączeniu z blokerami kanału wapniowego lub samodzielnie, zwłaszcza z isradypiną.
Dane od Nikitiny A. N. wskazują, że w tym przypadku po 20 minutach następuje spadek, a po godzinie - zanik hałasu w głowie i ból głowy, zaczerwienienie twarzy. Ciśnienie skurczowe stopniowo spada o około 19-20%, o 14-15 – rozkurczowe, o 8-10 – tętno.
Podczas leczenia moksonidyną ciśnienie musi być stale monitorowane.
Objawy uboczne
Ten agonista receptora imidazolinowego rzadko powoduje zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne. Suchość w jamie ustnej jest nieznaczna, występuje tylko u 7-12% pacjentów. W rzadkich przypadkach występuje niewielki efekt uspokajający.
Przeciwwskazania
Blokada przedsionkowo-komorowa drugiego lub trzeciego stopnia, zespół chorej zatoki, bradykardia (poniżej 50 uderzeń na minutę), niewydolność krążenia czwartego stopnia, ciężka niewydolność nerek, niestabilna dusznica bolesna, choroba Raynauda, kategoria wiekowa do 16 lat (w obecnie brak jest doświadczeń w stosowaniu leku w leczeniu młodzieży i dzieci), zarostowego zapalenia wsierdzia, laktacji, parkinsonizmu, ciąży, padaczki, jaskry i depresji psychicznej.
Jak ten selektywny agonista centralnego receptora imidazolinowego oddziałuje z innymi środkami?
Interakcja z innymi substancjami
Wzmacnia działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych i może być z nimi łączony. Przy jednoczesnym przyjmowaniu β-blokerów i moksonidyny pożądane jest anulowanie pierwszego blokera. Rzadziej klonidyna wzmacnia działanie napojów alkoholowych, środków nasennych i uspokajających, ale lepiej unikać takich kombinacji. Świetnie współpracuje z diuretykami. Może nasilać działanie leków hipoglikemizujących.
Inny agonista receptora imidazoliny I1 jest opisany poniżej.
Rilmenidyna (Tenaxum, Albarel)
Środek będący pochodną oksazosyny ma zwiększoną selektywność wzajemnego działania z receptorami imidazoliny I1 zarówno w mózgu jak i na obwodzie. Struktura hemodynamiczna efektu hipotensyjnego związana jest głównie z ogólnym zmniejszeniem obwodowego oporu naczyniowego. Monoterapia rylmenidyną pozwala na skuteczną kontrolę ciśnienia u 70% pacjentów z nadciśnieniem. Zwykle efekt hipotensyjny osiąga się szybko i płynnie, utrzymuje się stabilnie przez cały dzień ze względu na czas trwania, dochodzący do dnia.
Agonista receptorów imidazolinowych w działaniu przeciwnadciśnieniowym nie jest gorszy niż diuretyki tiazydowe, inhibitory konwertazy angiotensyny, β-blokery, różniąc się przy tym doskonałą tolerancją i niewielką liczbą skutków ubocznych. Stosowanie jest zalecane w przypadku niewystarczającej skuteczności powyższych środków. Należy powiedzieć o neutralności metabolicznej rylmenidyny - korzystny wpływ naczynnościowa niewydolność nerek, zmniejszenie mikroalbuminariów, brak negatywnych zmian w metabolizmie lipidów i węglowodanów.
Całkowicie i szybko wchłaniany po podaniu doustnym, nie ma efektu pierwszego przejścia leku przez wątrobę. Rilmenidyna jest słabo metabolizowana, głównie wydalana z moczem, jej stężenie u pacjentów stosujących lek przez ponad rok jest prawie stabilne.
Kiedy zostanie wyświetlony?
Nadciśnienie tętnicze, w tym pacjenci w podeszłym wieku, z niewydolnością nerek, cukrzycą, klirensem kreatyniny co najmniej 15 ml na minutę.
Lek często podaje się jedną tabletkę (1 mg) raz dziennie przed posiłkami. Jeżeli efekt hipotensyjny jest niewystarczający w ciągu miesiąca leczenia, wskazane jest zwiększenie dawki do dwóch tabletek dziennie (rano i wieczorem). Terapia może trwać długo, nawet do kilku miesięcy. Jednocześnie anulowanie powinno być stopniowe.
Rzadko, z powodu rilmenidyny, pogorszenie nastroju, zaburzenia snu i bicia serca, dyskomfort w nadbrzuszu i astenia. W pojedynczych sytuacjach odnotowuje się biegunkę lub zaparcia, swędzenie, wysypkę skórną, zimne stopy i dłonie. Suchość w ustach prawie nie istnieje.
Przeciwwskazania do stosowania rylmenidyny
Ciąża, ciężka niewydolność nerek, laktacja, ciężka depresja. Należy zachować szczególną ostrożność przepisując lek pacjentom, którzy niedawno przeszli zawał mięśnia sercowego lub udar naczyniowy mózgu.
Interakcja z innymisubstancje
Nie można łączyć rilmenidyny z lekami przeciwdepresyjnymi o różnych mechanizmach działania – inhibitorami trójpierścieniowymi i inhibitorami MAO (w pierwszym przypadku działanie hipotensyjne jest osłabione). Unikaj łączenia leku z alkoholem.
Na zakończenie należy stwierdzić, że istnieją znaczące różnice między różnymi selektywnymi agonistami receptorów imidazolinowych I1, pomimo podobieństwa farmakodynamiki. Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu tych leków, ich szersze wprowadzenie do praktyki stanowi istotną rezerwę dla zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności terapii nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadku towarzyszącej cukrzycy.
Przyjrzeliśmy się, jak działają leki będące agonistami receptora imidazoliny.
