Można powiedzieć, że odkrycie penicyliny na początku ubiegłego wieku było wydarzeniem rewolucyjnym. Podczas II wojny światowej pierwszy antybiotyk uratował miliony rannych żołnierzy przed sepsą. Penicylina stała się skutecznym i jednocześnie tanim lekiem na wiele poważnych infekcji z poważnymi złamaniami, ropnymi ranami. Z czasem zsyntetyzowano inne klasy antybiotyków.
Charakterystyka ogólna
Dziś istnieje już duża liczba leków należących do ogromnego świata antybiotyków - substancji pochodzenia naturalnego lub półsyntetycznego, które mają zdolność niszczenia pewnych grup patogenów lub zapobiegania ich wzrostowi lub rozmnażaniu. Mechanizmy, widma działania antybiotyków mogą być różne. Z czasem pojawiają się nowe typy i modyfikacje antybiotyków. Ich różnorodność wymaga usystematyzowania. W naszych czasach klasyfikację antybiotyków przyjmuje się według mechanizmu i spektrum działania, a także według budowy chemicznej. Zgodnie z mechanizmem działania dzielą się na:
- bakteriostatyczne, hamujące wzrost lubrozmnażanie drobnoustrojów chorobotwórczych;
- bakteriobójczy, który pomaga zabijać bakterie.
Podstawowe mechanizmy działania antybiotyków:
- naruszenie ściany komórkowej bakterii;
- tłumienie syntezy białek w komórce drobnoustroju;
- naruszenie przepuszczalności błony cytoplazmatycznej;
- hamowanie syntezy RNA.
Beta-laktamy - penicyliny
Według struktury chemicznej związki te są klasyfikowane w następujący sposób.
Antybiotyki beta-laktamowe. Mechanizm działania antybiotyków laktamowych jest determinowany zdolnością tej grupy funkcyjnej do wiązania enzymów biorących udział w syntezie peptydoglikanu, stanowiącego podstawę błony zewnętrznej komórek drobnoustrojów. W ten sposób tłumione jest tworzenie ściany komórkowej, co pomaga zatrzymać wzrost lub rozmnażanie bakterii. Beta-laktamy mają niską toksyczność, a jednocześnie dobre działanie bakteriobójcze. Reprezentują największą grupę i są podzielone na podgrupy, które mają podobną strukturę chemiczną.
Penicyliny to grupa substancji wyizolowanych z pewnej kolonii pleśni i działających bakteriobójczo. Mechanizm działania antybiotyków z serii penicylin wynika z faktu, że niszcząc ścianę komórkową drobnoustrojów, niszczą je. Penicyliny są pochodzenia naturalnego i półsyntetycznego i są związkami o szerokim spektrum działania – mogą być stosowane w leczeniu wielu chorób wywołanych przez paciorkowce i gronkowce. Oprócz,mają właściwość selektywności, działając tylko na mikroorganizmy, bez wpływu na makroorganizm. Penicyliny mają swoje wady, do których należy pojawienie się na nie oporności bakterii. Spośród naturalnych najbardziej rozpowszechnione są penicylina benzylowa, fenoksymetylopenicylina, które są stosowane do zwalczania infekcji meningokokowych i paciorkowcowych ze względu na niską toksyczność i niski koszt. Jednak przy długotrwałym stosowaniu może wystąpić odporność organizmu na lek, co doprowadzi do zmniejszenia jego skuteczności. Penicyliny półsyntetyczne pozyskiwane są najczęściej z naturalnych poprzez modyfikację chemiczną w celu nadania im pożądanych właściwości – amoksycylinę, ampicylinę. Leki te są bardziej aktywne wobec bakterii opornych na biopenicyliny.
Inne beta-laktamy
Cefalosporyny są otrzymywane z grzybów o tej samej nazwie, a ich struktura jest podobna do budowy penicylin, co wyjaśnia te same negatywne reakcje. Cefalosporyny tworzą cztery pokolenia. Leki I generacji są częściej stosowane w leczeniu łagodnych infekcji wywołanych przez gronkowce lub paciorkowce. Cefalosporyny drugiej i trzeciej generacji są bardziej aktywne przeciwko bakteriom Gram-ujemnym, a substancje czwartej generacji są najsilniejszymi lekami stosowanymi w leczeniu ciężkich infekcji.
Karbapenemy są skuteczne przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, Gram-ujemnym i beztlenowym. Ich zaletą jest brakodporność bakterii na lek nawet po długotrwałym stosowaniu.
Monobaktamy również należą do beta-laktamów i mają podobny mechanizm działania jak antybiotyki, polegający na oddziaływaniu na ściany komórkowe bakterii. Są stosowane w leczeniu wielu różnych infekcji.
Makrolidy
To jest druga grupa. Makrolidy to naturalne antybiotyki o złożonej strukturze cyklicznej. Są wieloczłonowym pierścieniem laktonowym z przyłączonymi resztami węglowodanowymi. Właściwości leku zależą od liczby atomów węgla w pierścieniu. Istnieją związki 14-, 15- i 16-członowe. Spektrum ich działania na drobnoustroje jest dość szerokie. Mechanizm działania antybiotyków na komórkę drobnoustroju polega na ich interakcji z rybosomami i tym samym zakłócaniu syntezy białek w komórce drobnoustroju poprzez tłumienie reakcji dodawania nowych monomerów do łańcucha peptydowego. Akumulując się w komórkach układu odpornościowego, makrolidy dokonują również wewnątrzkomórkowego niszczenia drobnoustrojów.
Makrolidy są najbezpieczniejszymi i najmniej toksycznymi spośród znanych antybiotyków i są skuteczne nie tylko przeciwko bakteriom Gram-dodatnim, ale także Gram-ujemnym. Podczas ich stosowania nie obserwuje się niepożądanych reakcji ubocznych. Antybiotyki te charakteryzują się działaniem bakteriostatycznym, ale w wysokich stężeniach mogą działać bakteriobójczo na pneumokoki i niektóre inne drobnoustroje. Zgodnie z metodą przygotowania makrolidy dzielą się na naturalne i półsyntetyczne.
Pierwszy lek odKlasą naturalnych makrolidów była erytromycyna, uzyskana w połowie ubiegłego wieku i z powodzeniem stosowana przeciwko bakteriom Gram-dodatnim odpornym na penicyliny. Nowa generacja leków z tej grupy pojawiła się w latach 70. XX wieku i jest nadal aktywnie stosowana.
Makrolidy obejmują również półsyntetyczne antybiotyki - azolidy i ketolidy. W cząsteczce azolidu atom azotu jest zawarty w pierścieniu laktonowym między dziewiątym a dziesiątym atomem węgla. Przedstawicielem azolidów jest azytromycyna o szerokim spektrum działania i aktywności w kierunku bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, niektórych beztlenowców. Jest znacznie stabilniejsza w środowisku kwaśnym niż erytromycyna i może się w nim akumulować. Azytromycynę stosuje się w różnych chorobach dróg oddechowych, układu moczowo-płciowego, jelit, skóry i innych.
Ketolidy otrzymuje się przez dodanie grupy ketonowej do trzeciego atomu pierścienia laktonowego. Wyróżniają się mniejszą habituacją bakterii w porównaniu z makrolidami.
Tetracykliny
Tetracykliny należą do klasy poliketydów. Są to antybiotyki o szerokim spektrum działania o działaniu bakteriostatycznym. Ich pierwsza przedstawicielka, chlorotetracyklina, została wyizolowana w połowie ubiegłego wieku z jednej z kultur promieniowców, zwanych też grzybami promienistymi. Kilka lat później z kolonii tych samych grzybów uzyskano oksytetracyklinę. Trzecim przedstawicielem tej grupy jest tetracyklina, która najpierw powstała w wyniku chemicznej modyfikacji jej pochodnej chloru, a rok później została wyizolowana również z promieniowców. Inneleki z grupy tetracyklin są półsyntetycznymi pochodnymi tych związków.
Wszystkie te substancje są podobne pod względem budowy chemicznej i właściwości, działają przeciwko wielu formom bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, niektórym wirusom i pierwotniakom. Są również odporne na przyzwyczajenie mikroorganizmów. Mechanizm działania antybiotyków na komórkę bakteryjną polega na hamowaniu w niej procesów biosyntezy białek. Kiedy cząsteczki leku działają na bakterie Gram-ujemne, przechodzą do komórki przez prostą dyfuzję. Mechanizm przenikania cząstek antybiotyków do bakterii Gram-dodatnich nie został jeszcze dostatecznie zbadany, jednak istnieje założenie, że cząsteczki tetracykliny oddziałują z niektórymi jonami metali znajdującymi się w komórkach bakterii, tworząc związki złożone. W tym przypadku łańcuch zostaje przerwany w procesie tworzenia białka niezbędnego dla komórki bakteryjnej. Eksperymenty wykazały, że bakteriostatyczne stężenia chlorotetracykliny są wystarczające do zahamowania syntezy białek, jednak wysokie stężenia leku są wymagane do zahamowania syntezy kwasów nukleinowych.
Tetracykliny są stosowane w walce z chorobami nerek, różnymi infekcjami skóry, dróg oddechowych i wieloma innymi chorobami. W razie potrzeby zastępują penicylinę, ale w ostatnich latach zużycie tetracyklin wyraźnie spadło, co związane jest z pojawieniem się oporności mikrobiologicznej na tę grupę antybiotyków. Użycie tegoantybiotyk jako dodatek do pasz dla zwierząt, co doprowadziło do zmniejszenia właściwości leczniczych leku z powodu pojawienia się na niego oporności. Aby to przezwyciężyć, przepisywane są kombinacje z różnymi lekami, które mają inny mechanizm działania przeciwdrobnoustrojowego antybiotyków. Na przykład efekt terapeutyczny jest wzmocniony przez jednoczesne stosowanie tetracykliny i streptomycyny.
Aminoglikozydy
Aminoglikozydy to naturalne i półsyntetyczne antybiotyki o niezwykle szerokim spektrum działania, zawierające w cząsteczce reszty aminosacharydowe. Pierwszym aminoglikozydem była streptomycyna, wyizolowana z kolonii grzybów promienistych już w połowie ubiegłego wieku i aktywnie wykorzystywana w leczeniu wielu infekcji. Antybiotyki z tej grupy, jako bakteriobójcze, są skuteczne nawet przy mocno obniżonej odporności. Mechanizm działania antybiotyków na komórkę drobnoustroju polega na tworzeniu silnych wiązań kowalencyjnych z białkami rybosomów mikroorganizmu i niszczeniu reakcji syntezy białek w komórce bakteryjnej. Mechanizm bakteriobójczego działania aminoglikozydów nie został w pełni zbadany, w przeciwieństwie do bakteriostatycznego działania tetracyklin i makrolidów, które również zaburzają syntezę białek w komórkach bakteryjnych. Wiadomo jednak, że aminoglikozydy są aktywne tylko w warunkach tlenowych, więc nie są zbyt skuteczne w tkankach o słabym ukrwieniu.
Po pojawieniu się pierwszych antybiotyków - penicyliny i streptomycyny, zaczęły one być tak szeroko stosowane w leczeniu wszelkich chorób, że bardzo szybko pojawił się problem przyzwyczajania się drobnoustrojów do tych leków. W tej chwiliStreptomycynę stosuje się głównie w połączeniu z innymi lekami nowszej generacji w leczeniu gruźlicy lub rzadkich infekcji, takich jak dżuma. W innych przypadkach przepisuje się kanamycynę, która jest również antybiotykiem aminoglikozydowym pierwszej generacji. Jednak ze względu na wysoką toksyczność kanamycyny preferowana jest obecnie gentamycyna, lek drugiej generacji, a lekiem aminoglikozydowym trzeciej generacji jest amikacyna, która jest rzadko stosowana w celu zapobiegania uzależnieniu od niej mikroorganizmów.
Lewomycetyna
Lewomycetyna lub chloramfenikol to naturalny antybiotyk o najszerszym spektrum działania, aktywny przeciwko znacznej liczbie drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, wielu dużym wirusom. Zgodnie ze strukturą chemiczną ta pochodna nitrofenyloalkiloamin została po raz pierwszy uzyskana z hodowli promieniowców w połowie XX wieku, a dwa lata później została również zsyntetyzowana chemicznie.
Lewomycetyna działa bakteriostatycznie na mikroorganizmy. Mechanizm działania antybiotyków na komórkę bakteryjną polega na hamowaniu aktywności katalizatorów tworzenia wiązań peptydowych w rybosomach podczas syntezy białek. Oporność bakterii na lewomycetynę rozwija się bardzo powoli. Lek jest stosowany w leczeniu tyfusu lub czerwonki.
Glikopeptydy i lipopeptydy
Glikopeptydy to cykliczne związki peptydowe, które są naturalnymi lub półsyntetycznymi antybiotykami o wąskimspektrum działania na niektóre szczepy drobnoustrojów. Działają bakteriobójczo na bakterie Gram-dodatnie, a także mogą zastąpić penicylinę w przypadku oporności na nią. Mechanizm działania antybiotyków na drobnoustroje można wyjaśnić tworzeniem wiązań z aminokwasami peptydoglikanu ściany komórkowej, a tym samym zahamowaniem ich syntezy.
Pierwszy glikopeptyd, wankomycyna, został uzyskany z promieniowców pobranych z gleby w Indiach. To naturalny antybiotyk, który aktywnie działa na drobnoustroje nawet w okresie lęgowym. Początkowo wankomycyna była stosowana jako zamiennik penicyliny w przypadkach uczulenia na nią w leczeniu infekcji. Jednak poważnym problemem stał się wzrost lekooporności. W latach 80. uzyskano teikoplaninę, antybiotyk z grupy glikopeptydów. Jest przepisywany na te same infekcje, aw połączeniu z gentamycyną daje dobre rezultaty.
Pod koniec XX wieku pojawiła się nowa grupa antybiotyków - lipopeptydy wyizolowane ze streptomycetes. Zgodnie z ich budową chemiczną są to cykliczne lipopeptydy. Są to antybiotyki o wąskim spektrum działania o działaniu bakteriobójczym wobec bakterii Gram-dodatnich, a także gronkowce oporne na leki beta-laktamowe i glikopeptydy.
Mechanizm działania antybiotyków znacząco różni się od tych już znanych – w obecności jonów wapnia lipopeptyd tworzy silne wiązania z błoną komórkową bakterii, co w efekcie prowadzi do jej depolaryzacji i zakłócenia syntezy białek z czego szkodliwa komórka umiera. Pierwszyczłonkiem klasy lipopeptydów jest daptomycyna.
daptomycyna
Polieny
Następną grupą są antybiotyki polienowe. Obecnie mamy do czynienia z ogromnym napływem chorób grzybiczych, które są trudne do leczenia. Do ich zwalczania przeznaczone są substancje przeciwgrzybicze - naturalne lub półsyntetyczne antybiotyki polienowe. Pierwszym lekiem przeciwgrzybiczym w połowie ubiegłego wieku była nystatyna, wyizolowana z kultury paciorkowców. W tym okresie do praktyki lekarskiej włączono wiele antybiotyków polienowych uzyskanych z różnych kultur grzybów – gryzeofulwinę, leworynę i inne. Obecnie stosuje się już polieny czwartej generacji. Swoją wspólną nazwę zawdzięczają obecności kilku wiązań podwójnych w cząsteczkach.
Mechanizm działania antybiotyków polienowych wynika z tworzenia wiązań chemicznych ze sterolami błon komórkowych grzyba. Cząsteczka polienu jest w ten sposób zintegrowana z błoną komórkową i tworzy kanał drutu jonowego, przez który składniki komórki przechodzą na zewnątrz, prowadząc do jej eliminacji. Polieny są fungistatyczne w małych dawkach i grzybobójcze w dużych dawkach. Jednak ich działanie nie obejmuje bakterii i wirusów.
Polimyksyny to naturalne antybiotyki wytwarzane przez bakterie tworzące przetrwalniki glebowe. W terapii znalazły zastosowanie w latach 40. ubiegłego wieku. Leki te charakteryzują się działaniem bakteriobójczym, które jest spowodowane uszkodzeniem błony cytoplazmatycznej komórki drobnoustroju, powodując jej śmierć. Polimyksyny są skuteczne przeciwko bakteriom Gram-ujemnym i rzadko wywołują nawyki. Jednak zbyt wysoka toksyczność ogranicza ich zastosowanie w terapii. Związki z tej grupy - siarczan polimyksyny B i siarczan polimyksyny M są rzadko stosowane i jedynie jako leki rezerwowe.
antybiotyki przeciwnowotworowe
Aktynomycyny są wytwarzane przez niektóre promienne grzyby i mają działanie cytostatyczne. Naturalne aktynomycyny są strukturą chromopeptydów różniących się aminokwasami w łańcuchach peptydowych, które determinują ich aktywność biologiczną. Jako antybiotyki przeciwnowotworowe szczególną uwagę specjalistów przyciągają aktynomycyny. Ich mechanizm działania wynika z tworzenia dostatecznie stabilnych wiązań łańcuchów peptydowych leku z podwójną helisą DNA mikroorganizmu i w efekcie blokowania syntezy RNA.
Daktynomycyna, uzyskana w latach 60. XX wieku, była pierwszym lekiem przeciwnowotworowym, który został zastosowany w terapii onkologicznej. Jednak ze względu na dużą liczbę skutków ubocznych lek ten jest rzadko stosowany. Obecnie uzyskano bardziej aktywne leki przeciwnowotworowe.
Antracykliny to niezwykle silne substancje przeciwnowotworowe wyizolowane ze streptomycetes. Mechanizm działania antybiotyków związany jest z tworzeniem potrójnych kompleksów z łańcuchami DNA i zrywaniem tych łańcuchów. Możliwy jest również drugi mechanizm działania przeciwdrobnoustrojowego, ze względu na produkcję wolnych rodników, które utleniają komórki rakowe.
Spośród naturalnych antracyklin można wymienić daunorubicynę i doksorubicynę. Klasyfikacja antybiotyków według mechanizmu działania na bakterie klasyfikuje je jako bakteriobójcze. Jednak ich wysoka toksyczność wymusiła poszukiwanie nowych związków, które uzyskano syntetycznie. Wiele z nich jest z powodzeniem stosowanych w onkologii.
Antybiotyki od dawna weszły do praktyki medycznej i ludzkiego życia. Dzięki nim pokonano wiele chorób, które przez wiele stuleci uważano za nieuleczalne. Obecnie istnieje tak duża różnorodność tych związków, że wymagana jest nie tylko klasyfikacja antybiotyków według mechanizmu i spektrum działania, ale także według wielu innych cech.
