Wprowadzenie na rynek nowego produktu farmaceutycznego to długi, złożony i wieloetapowy proces. Jednym z najdłuższych etapów rozwoju leku są badania bezpieczeństwa. Badania mogą trwać do 10 lat i wymagają dużych budżetów na ich realizację. Jednym z pierwszych etapów badań bezpieczeństwa są badania przedkliniczne, które pozwalają określić ogólną toksyczność substancji uzyskanej w wyniku badań naukowych.
Co to jest?
Są to przede wszystkim środki bezpieczeństwa podjęte podczas opracowywania produktu medycznego. Również podczas badań przedklinicznych badana jest toksyczność i farmakokinetyka (mechanizm ruchu, dystrybucja i wydalanie leku z organizmu) potencjalnego produktu medycznego.
Często definicję badań przedklinicznych zastępuje się identyczną „przedkliniczną”. Należy jednak doprecyzować, że przedkliniczne etapy rozwoju obejmują nie tylko badania wstępne, ale także proces poszukiwania formuły substancji czynnej i tworzenia dla niej odpowiedniej postaci dawkowania. Oznacza to, że badania przedkliniczne są niezwykle ważnym, ale wciąż nie jedynym aspektem pracy przedklinicznej.
Rodzaje badań przedklinicznych
Proces badania ogólnej toksyczności przebiega jednocześnie kilkoma ścieżkami:
- Modelowanie na komputerze. Pozwala to na dokonywanie prognoz na podstawie informacji o strukturze chemicznej substancji i jej właściwościach uzyskanych podczas procesu wyszukiwania.
- Badania laboratoryjne. Obejmują one testowanie bezpieczeństwa przyszłego leku w hodowlach komórkowych. Większość ludzi myśli o przedklinicznych badaniach leków jako testach poza organizmem. W celu centralnego prowadzenia różnych badań toksyczności firmy farmaceutyczne i państwo organizują wyspecjalizowane zakłady produkcyjne. To właśnie ośrodki badań przedklinicznych są głównymi strukturami badawczymi prowadzącymi takie badania. Ale najdłuższą drogą są oczywiście testy na zwierzętach.
- Badania toksyczności na żywych organizmach, tj. zwierzętach. Stosowane są również rośliny, aw rzadkich przypadkach leki są testowane na ludziach.
Aby stworzyć złożone leki do leczenia poważnych chorób człowieka, wykorzystuje się wszystkie możliwości badań przedklinicznych i klinicznych. Dlatego kontrola bezpieczeństwa substancji na początkowym etapie jest wykonywana dla wszystkich trzech elementów procesu badawczego.
Jakie aspekty bezpieczeństwa są badane
Producent zarówno nowego leku, jak i leku generycznego dąży do tego, aby jego produkt był jak najbardziej skuteczny na rynku. Aby to zrobić, konieczne jest, aby lek miał działanie terapeutyczne, nie powodując uszkodzeń zdrowych organizmów. Aby uzyskać bardziej szczegółowe informacje o właściwościach substancji czynnej, prowadzone są badania przedkliniczne na takich cechach, jak:
- Toksyczność ogólna. Ta cecha określa, jak szkodliwy jest lek oraz jaka jest jego toksyczna i śmiertelna dawka.
- Toksyczność reprodukcyjna. Ta cecha dotyczy funkcji rozrodczych organizmu.
- Teratogenność. Ta koncepcja oznacza poziom negatywnego wpływu na płód w czasie ciąży.
- Alergenne. Zdolność substancji do wywoływania alergii.
- Immunotoksyczność. Ta właściwość jest bardzo ważna, ponieważ odporność jest trudna do przywrócenia w przypadku naruszeń.
- Farmakokinetyka. Oznacza sam mechanizm ruchu materii w ciele.
- Farmakodynamika. Jeżeli w poprzednim akapicie zdefiniowano wpływ organizmu na zmianę substancji, to farmakodynamika mówi o tym, jak badana substancja wpływa na organizm.
- Mutagenność - zdolność leku do wywoływania mutacji.
- Rakotwórczość. Jest to dość trudny aspekt do zbadania na etapie badań przedklinicznych, ponieważ powstawanie nowotworów złośliwych w organizmie jest nadal słabo poznane. Jednak substancje, których wprowadzenie do organizmu spowodowało wyraźnie powiązaną reakcję powstawania guza, nie przechodzą tego etapu i są odrzucane.
Badania
Sam proces prowadzenia przedklinicznych badań leków zależy w dużej mierze od tego, co jest badane. Na przykład opracowanie nowego leku jest niezwykle długim i kosztownym procesem, ponieważ nowy lek musi przejść przez wszystkie etapy testowania. Podczas opracowywania leków generycznych należy wziąć pod uwagę ogólną toksyczność i farmakokinetykę leku. Oczywiście w szczególnych przypadkach i w przypadku leku generycznego mogą być wymagane dodatkowe badania, jednak mimo to produkcja leków analogowych jest znacznie mniej kosztowna, zarówno czasowo, jak i finansowo.
W badaniach przedklinicznych laboratorium określa również dawki leku, które są terapeutyczne (wykazują działanie lecznicze), zależność poziomu działania od wielkości dawki, a także dawki śmiertelne i toksyczne badanej substancji. Wszystkie te dane należy wprowadzić do szczegółowego raportu opisującego wszystkie etapy, dane i zadania przeprowadzonych testów.
Oprócz wyników, raport powinien zawierać plan, wytyczne i podsumowanie tego, czy lek jest dopuszczony do kolejnych etapów rozwoju.
Zadania
Badana substancja wchodzi w etap badań przedklinicznych z już określonym składem i przybliżoną informacją o jej możliwych właściwościach, uzyskaną na podstawie właściwości chemicznych substancji zbliżonej do niej strukturą. Przedklinika musi bardziej szczegółowo zdefiniować swoje właściwości, dla których ustawiono następujące zadania:
- Ocena siły i skuteczności substancji w warunkach przewidzianych do użycia.
- Proces podawania i dostarczania leku do pożądanego celu w organizmie. W tym celu bada się farmakokinetykę.
- Bezpieczeństwo leku: toksyczność, śmiertelność, negatywny wpływ na fizjologiczne właściwości organizmu.
- Jak możliwe jest wprowadzenie leku na rynek, czy jest on lepszy niż analogi już dostępne w praktyce medycznej i jak drogie będzie jego wyprodukowanie.
Ostatnie zadanie jest również ważne, ponieważ proces tworzenia nawet leku generycznego jest niezwykle kosztowny zarówno pod względem nakładów finansowych i czasowych, jak i ludzkiego wysiłku.
Badania przedkliniczne leków nie wymagają dużej ilości substancji do ich przeprowadzenia, ale proces badawczy musi również uwzględniać przyszłą potrzebę masowej produkcji masowej. Ponadto, ponieważ większość dużych firm farmaceutycznych działa zgodnie ze standardem GMP (dobra praktyka wytwarzania), pewna partia przyszłego leku musi być wyprodukowana z uwzględnieniem wymagań tego standardu.
Wytyczne dotyczące badań przedklinicznych i zarządzania
Ponieważ proces realizacji takich projektów jest bardzo skomplikowany, menedżerowie powinni mieć duże doświadczenie zarówno w obszarze menedżerskim, medycznym, jak i w organizowaniu pracy zespołów wysoko wykwalifikowanych specjalistów pracujących w różnych obszarach wspólnego projekt. Ponadto badania przedkliniczne leków wymagają szczególnej staranności w ich pracy, ponieważ wyniki mają bezpośredni wpływ na zdrowie konsumentów.
W tym celu organizacje zajmujące się badaniami przedklinicznymi tworzą własne wytyczne i zasady. Dlatego producent leków kieruje się przede wszystkim własnymi dokumentami zwanymi SOP (standardowe procedury operacyjne), które szczegółowo opisują proces wykonywania określonej czynności w ramach rozwoju.
Ponadto istnieją ogólne standardy regulujące cały proces powstawania nowego leku, od poszukiwania i opracowywania jego formuły po produkcję i badania kliniczne. Są to standardy GMP, instrukcje Europejskiej Agencji Leków oraz prawa kraju produkcji. Każdy, kto przeprowadza testy bezpieczeństwa, stosuje podobne standardy: duże koncerny farmaceutyczne, ośrodki badań przedklinicznych i laboratoria, które zapewniają niezależne przeglądy toksyczności.
Ponadto, wśród krajów wiodących w opracowywaniu nowych leków, zatwierdzono jeden dokument, mający na celu ujednolicenie i standaryzację formatów produkcyjnychprzygotowania: „Ogólny dokument techniczny”. Został opracowany i zatwierdzony przez specjalną Międzynarodową Konferencję w sprawie Harmonizacji Wymogów Technicznych dla Rejestracji Produktów Farmaceutycznych Stosowanych u Ludzi. Lista krajów, które podpisały dokument, obejmowała Japonię, Stany Zjednoczone i kraje europejskie. Dzięki temu firmy farmaceutyczne nie muszą już przekazywać danych o wynikach swoich badań w zakresie opracowywania nowych leków do różnych organów regulacyjnych.
Tak więc obecnie nie ma ujednoliconych wytycznych dotyczących prowadzenia badań przedklinicznych, ale trwają prace nad połączeniem wielu odmiennych dokumentów regulacyjnych w kilka wspólnych dokumentów.
Proces
Sam proces badania toksyczności przebiega według podobnego algorytmu opracowanego przez lata takiej kontroli. Badania przedkliniczne leku zawsze rozpoczynają się od szczegółowego planu i projektu, po czym laboratorium rozpoczyna samo badanie. Specjaliści tworzą modele komputerowe, na których testują działanie badanej substancji na organizm. Za pomocą kultur komórkowych bada się substancję pod kątem ogólnej toksyczności dla komórek organizmu. Badania na zwierzętach służą do określenia dawek terapeutycznych, a także specyficznej toksyczności, alergenności i rakotwórczości substancji.
Podczas kontroli dane statystyczne uzyskane w procesie są gromadzone i dokładnie badane, po czym laboratoriumgeneruje raport końcowy i wysyła go do klienta badawczego.
Wyniki
Wyniki badań przedklinicznych dostarczane są w formie raportu, który wskazuje, czy możliwe jest dopuszczenie badanej substancji do kolejnego etapu badań - badań klinicznych. Natychmiast po badaniu przedklinicznym substancję należy przetestować na zdrowych ochotnikach, dlatego niezwykle ważne jest upewnienie się, że jest nietoksyczna przed badaniem na ludziach.
Ponadto wyniki tych badań trafiają do firmowej bazy danych statystycznych, a informacje uzyskane w wyniku badań danej substancji można uzupełnić o bibliotekę danych preparatów o podobnym składzie chemicznym. Przyczyni się to do dokładniejszego wyszukiwania kolejnego kandydata na nowe leki.
Dopuszczenie leku do badań klinicznych
Przejście leku do etapu badań klinicznych (w szczególności do badań na zdrowych ludziach – pierwszy etap badań klinicznych) jest możliwe dopiero po udowodnionym braku toksyczności, rakotwórczości i innych negatywnych skutków, które się objawiają się w organizmach innych gatunków i poza nimi.
Aby przenieść lek do ostatniego etapu badań – badań na pacjentach z chorobami odpowiadającymi grupie terapeutycznej leku – musi upłynąć odpowiednio długi czas. Ten czas jest potrzebny, aby dowiedzieć się o opóźnionych efektach przyjmowania substancji, które nie pojawiły się od razu w badaniach przedklinicznych i na pierwszym etapie.kliniczne.
Średnio może upłynąć do 10 lat między pojawieniem się określonej substancji czynnej w wyniku rozwoju a wprowadzeniem na rynek gotowego leku pod nazwą handlową. To jednak nie wszystko: w ciągu najbliższych 10 lat firma aktywnie zbiera dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa od zwykłych konsumentów swojego produktu. Pozwala to na jego ulepszanie i rozwijanie, ale w niektórych przypadkach obecność dużej liczby skutków ubocznych może zmusić firmę do odmowy wydania leku.
Koszt
Koszt pełnego cyklu badań nad nowym lekiem może wynosić miliony i miliardy dolarów. Dlatego też większość innowacyjnych leków opracowywana jest przez duże holdingi farmaceutyczne, których obroty są niezwykle wysokie i pozwalają im inwestować w badania i produkcję nowych leków.
Mniejsi producenci farmaceutyczni wolą sprzedawać leki generyczne, które są prostsze i tańsze w opracowywaniu i badaniach. Są to analogi oryginalnych leków zawierających ten sam składnik aktywny. Zgodnie z ustawodawstwem większości krajów, takie leki kwalifikują się do poddania skróconej procedurze zarówno w badaniach klinicznych, jak i przedklinicznych. Dzięki temu ich produkcja jest znacznie tańsza.
Jednak natychmiast po badaniach przedklinicznych, generyczny musi przejść dodatkowe testy - testy biorównoważności. Takie badania należą do tych wykonywanych w końcowej fazie badań przedklinicznychbadań, jak również na wszystkich etapach klinicznych. Większość leków generycznych produkowanych przez największych gigantów farmaceutycznych ma wysoką biorównoważność i można je zastąpić oryginalnymi lekami.
