W ciągu ostatnich dziesięcioleci poczyniono znaczne postępy w badaniu cech biologicznych systemu makrofagów, który jest uważany za biologiczny filtr krwi i limfy, pomaga usuwać mikroorganizmy, komórki dotknięte nowotworem i zainfekowane wirusy, toksyny, metabolity, pozostałości leków.
Zespół hemofagocytarny jako forma nozologiczna obejmuje grupę nabytych i wrodzonych stanów patologicznych, które opierają się na rozregulowaniu odpowiedzi immunologicznej na anomalie w aktywacji cytotoksycznych limfocytów T i makrofagów oraz występowaniu uszkodzeń dotkniętych chorobą narządy zapalne pośredniczone przez nie.
Podstawowa koncepcja
Pojęcie „hemofagocytozy” oznacza patomorfologiczne zjawisko fagocytozy ukształtowanych dojrzałych elementów krwi przez makrofagi tkankowe. Zjawisko to jest dość powszechne i nie jest uważane za synonim limfohistiocytozy typu hemofagocytarnego jako postaci nozologicznej.
Uwaga na tę patologię w praktyce klinicznej specjalistów chorób zakaźnych wynika z faktu, że na etapie diagnostycznym często odnotowuje się pacjentów z tradycyjnymi dziedzicznymi postaciami limfohistiocytozy hemofagocytarnej, ze względu na specyfikę ich prezentacji medycznej szpitale chorób zakaźnych z identycznymi diagnozami, takimi jak na przykład infekcja wewnątrzmaciczna lub proces związany z sepsą i często niebezpiecznie długim opóźnieniem w postawieniu prawdziwej diagnozy.
Z drugiej strony, przebieg wielu banalnych infekcji może być powikłany rozwojem zagrażającego życiu wtórnego zespołu hemofagocytarnego. Wymaga, oprócz standardowego leczenia etiotropowego, terapii immunosupresyjnej i immunomodulującej, która powinna mieć na celu kontrolowanie patologicznej aktywacji odpowiedzi immunologicznej. Zgodnie z klasyfikacją przyjętą przez Towarzystwo Badań nad Histiocytozą limfohistiocytoza hemofagocytarna jest klasyfikowana jako choroba o zmiennym obrazie klinicznym.
Pierwotne, czyli dziedzicznie uwarunkowane zespoły hemofagocytarne, obejmują rodzinną limfohistiocytozę i niektóre rzadkie pierwotne niedobory odporności. Do wtórnych należą formy, które rozwijają się w kontekście nowotworów, zakaźnych i autoimmunologicznych zjawisk patologicznych.
Należy podkreślić, że w miarę badania molekularnych mechanizmów występowania patologii granica między genetycznie uwarunkowanymi awtórna limfohistiocytoza znacznie traci wyrazistość.
Jak objawia się zespół hemofagocytarny u dorosłych i dzieci?
Objawy
Obraz kliniczny choroby charakteryzuje się przedłużającą się gorączką, opornością na leki przeciwbakteryjne, powiększeniem śledziony, zespołem krwotocznym, zespołem obrzęku, powiększeniem wątroby, objawami uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Proces patologiczny w większości przypadków zaczyna się niezwykle ostro. Wyzwalaczem klinicznym manifestacji patologii jest banalna infekcja.
Psychomotoryczny i fizyczny rozwój pacjenta aż do wystąpienia zespołu hemofagocytarnego w większości przypadków nie ulega uszkodzeniu. Na początkowym etapie badania często diagnozuje się infekcję wewnątrzmaciczną lub (w późniejszych stadiach rozwoju choroby) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub posocznicę. Nieuleczalna gorączka i objawy zatrucia są głównym powodem hospitalizacji w szpitalu szpitala chorób zakaźnych, gdzie badania diagnostyczne często mogą potwierdzić zakażenie najczęstszym patogenem metodami laboratoryjnymi. Powołanie leczenia etiotropowego nie prowadzi do znaczącej poprawy stanu pacjenta.
Tymczasową normalizację stanu można zauważyć przy wyznaczaniu kortykosteroidów w zależności od ciężkości stanu. Najczęściej jednak utrzymuje się gorączka, postępuje powiększenie wątroby i śledziony, zaczyna pojawiać się zespół krwotoczny, objawy neurologiczne znacznie się nasilają i obejmują ciężką drażliwość, wymioty, odmowęjedzenie, drgawki, objawy oponowe.
W niektórych przypadkach początek procesu patologicznego przebiega pod postacią izolowanego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia mózgu, a nawracające ataki prowadzą do powstania stabilnego deficytu neurologicznego. Z reguły objawy kliniczne zespołu hemofagocytarnego u dzieci i dorosłych są uzupełniane charakterystycznymi zmianami parametrów laboratoryjnych, które koniecznie obejmują cytopenię krwi obwodowej, obejmującą dwie lub więcej gałęzi hematopoezy.
Niedokrwistość i trombocytopenia
W większości przypadków anemia i trombocytopenia są wykrywane we wczesnych stadiach choroby, a wraz z jej postępem rozwija się neutropenia i leukopenia. Charakterystyczne jest również występowanie koagulopatii, która najczęściej objawia się hipofibrynogenemią, nieco rzadziej - w postaci całkowitej hipokoagulacji.
Wśród wartości biochemicznego badania krwi najbardziej charakterystyczne są hipoalbuminemia, hipertriglicerydemia, hiponatremia, podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej i bilirubiny.
Podwyższona ferrytyna
Dosyć charakterystyczne jest również zwiększenie zawartości ferrytyny w surowicy, w niektórych przypadkach do ekstremalnych poziomów (ponad 10 000 mcg/l). Badanie laboratoryjne płynu mózgowo-rdzeniowego wykazało umiarkowaną pleocytozę monocytarną i limfocytarną, wzrost poziomu białka.
Podczas wykonywania mielogramu przy użyciu standardowego barwienia obserwuje się obraz polimorficzny w szpiku kostnym z aktywowanymmakrofagi lub monocyty, a także zjawiska fagocytozy w elementach komórkowych (erytrocyty, rzadziej płytki krwi i leukocyty). Najbardziej specyficznym objawem w badaniach laboratoryjnych zespołu hemofagocytarnego jest zmniejszenie cytotoksyczności komórek NK.
Klasyfikacja
Limfohistiocytoza hemofagocytarna jest klasyfikowana jako „H” we współczesnej klasyfikacji histiocytozy. Rozróżnia się pierwotne formy tej choroby, ze względu na znane wady genetyczne, oraz wtórne, które nie są związane z dziedziczną anomalią genetyczną.
Pełna klasyfikacja tej patologii:
- zespół pierwotny: dziedziczne patologie prowadzące do rozwoju HLH;
- HLH związane z defektem cytotoksyczności limfocytów;
- HLH związane z defektami aktywacji inflamasomu;
- HLH związane z chorobami dziedzicznymi, które wpływają na rozwój procesu zapalnego;
- rodzinne formy HF z niezidentyfikowanymi wadami genetycznymi;
- wtórny zespół hemofagocytarny związany z infekcją;
- Wirus związany z HLH;
- HLH związane z infekcjami bakteryjnymi;
- HFH związane z infekcjami grzybiczymi;
- HLH związane z infekcjami pasożytniczymi;
- HLH, która jest związana z nowotworami złośliwymi;
- CHLH związany z zachowaniem podczas chemioterapii (niezwiązany z pierwotnym początkiem nowotworu złośliwego);
- HLH związane z rozwojem chorób reumatycznych;
- GLG,związane z przeszczepem;
- HLH, która jest związana z jatrogenną aktywacją układu odpornościowego;
- jatrogenny zespół immunosupresji;
- zespół hemofagocytarny związany z sepsą.
Prokalcytonina
Prokalcytonina to związek należący do glikoprotein ich kompleksu białkowo-węglowodanowego, który zawiera 116 aminokwasów. Jest prekursorem kalcytoniny, związku hormonalnego wytwarzanego głównie przez komórki C w tarczycy.
Prokalcytonina podczas procesów metabolicznych rozkłada się na kalcytoninę, katakalcynę i końcowy peptyd. Wzrost poziomu tego związku obserwuje się często w drobnokomórkowym raku płuc, co wskazuje na jego powstawanie nie tylko w tarczycy. Ponadto, co najciekawsze, zmiana stężenia prokalcytoniny w zespole hemofagocytarnym u dzieci jest szczególnie wyraźna.
Jest to prawdopodobnie śmiertelne powikłanie, które opiera się na rozregulowaniu odpowiedzi immunologicznej w wyniku mutacji w genach kontrolujących funkcje cytolityczne, co prowadzi do nieprawidłowej aktywacji cytotoksycznych monocytów, limfocytów T, makrofagów i pojawienia się ogólnoustrojowa reakcja zapalna u dziecka. Choroba ta należy do kategorii histiocytów, które rozwijają się z komórek serii makrofagów. Niezwykle ważne jest przeprowadzenie diagnostyki laboratoryjnej w celu wykrycia poziomu prokalcytoniny iinne specyficzne związki we krwi.
Jak się rozwija zespół wtórny?
Wtórny zespół hemofagocytarny u dzieci występuje z reguły w przebiegu infekcji, patologii reumatycznych, nowotworów złośliwych oraz chorób onkohematologicznych. Udowodniono związek HPS o charakterze wtórnym z szeregiem patogenów, do których należą zarówno wirusy (herpeswirus, HIV, grypa A, parwowirus B19, adenowirus), bakterie (prątki, salmonella, mykoplazmy, riketsje, pneumokoki), grzyby i pierwotniaki.
Herperwirusy
Wśród wirusów najczęściej związanych z wtórnym zespołem hemofagocytarnym herpeswirusy są na pierwszym miejscu. Jednocześnie choroba ta jest w stanie naśladować szereg chorób zakaźnych, takich jak leiszmanioza trzewna, leptospiroza i posocznica.
kompleks HFS obejmuje splenomegalię, gorączkę, uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, zapalenie wątroby, zaburzenia krzepnięcia, cytopenię, wiele markerów biochemicznych. Powyższe objawy są raczej niespecyficzne, co znacznie komplikuje rozpoznanie takiego stanu patologicznego, zwłaszcza we wczesnych stadiach, prowadząc do niejednoznacznych rokowań życiowych, zwłaszcza u pacjentów z obniżoną odpornością.
Jak diagnozuje się wtórny i pierwotny zespół hemofagocytarny?
Diagnoza
Podstawowa diagnoza choroby obejmuje zebranie wywiadu i skarg pacjenta, a także badanie fizykalne. Ponadto przeprowadzana jest niezbędna diagnostyka laboratoryjna, w której konieczne jest wyjaśnieniepoziomy we krwi następujących substancji:
- bilirubina bezpośrednia i całkowita;
- ALT/ACT;
- LDG;
- albumin;
- sód;
- trójglicerydy;
- ferrytyna;
- mocznik;
- kreatynina.
Dodatkowo potrzebne są koagulogram, badania płynu mózgowo-rdzeniowego, cytometria itp.
Diagnostyka instrumentalna
Diagnostyka instrumentalna obejmuje:
- MRI mózgu z kontrastem gadolinowym;
- CT płuc;
- USG jamy brzusznej;
- Prześwietlenie klatki piersiowej.
Dowiedz się, jakie są perspektywy zespołu hemofagocytarnego u dzieci i dorosłych?
Leczenie
Celem leczenia zachowawczego jest stłumienie odpowiedzi zapalnej, przywrócenie funkcji narządów i wykonanie przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych. HSCT jest jedyną metodą terapii leczniczej. Następnie przeprowadza się chemioterapię immunosupresyjną połączoną ze stosowaniem leków: deksametazon, metotreksat, prednizolon, cyklospogryna A itp.
Czas trwania leczenia zespołu hemofagocytarnego i ustalenie dawkowania jest przeprowadzane przez lekarza.
Transplantacja
Nowoczesna taktyka leczenia dziedzicznych postaci limfohistiocytozy obejmuje nie tylko powyższe metody. Rokowanie choroby ulega znacznej poprawie dzięki terminowemu wdrożeniu przeszczepu z kompatybilnegopowiązany dawca. W przypadku infekcji bakteryjnych, wirusowych i pasożytniczych, które wywołały pojawienie się tego zespołu, wdraża się etiotropową terapię przeciwdrobnoustrojową, wlewy immunoglobulin w dużych dawkach i leczenie immunosupresyjne. Czasami wskazany jest przeszczep szpiku kostnego.
Prognoza zespołu hemofagocytarnego
Jest to bezpośrednio związane z zaniedbaniem procesu patologicznego i jego formy. Pierwotny zespół jest znacznie trudniejszy w leczeniu, a szanse na wyzdrowienie są stosunkowo niewielkie. Niezwykle negatywne rokowanie u dzieci z wrodzonymi postaciami choroby - przy przedwczesnym leczeniu i złożonych formach patologii śmiertelność jest bardzo wysoka.
