Hem to porfiryna, w której centrum cząsteczki znajdują się jony żelaza Fe2+, zawarte w strukturze dwoma wiązaniami kowalencyjnymi i dwoma koordynacyjnymi. Porfiryny to układ czterech skondensowanych pirolów zawierających związki metylenu (-CH=).
Cząsteczka hemu ma płaską strukturę. Proces utleniania przekształca hem w hematynę, oznaczoną Fe3+.
Korzystanie z klejnotów
Heme to prostatyczna grupa nie tylko hemoglobiny i jej pochodnych, ale także mioglobiny, katalazy, peroksydazy, cytochromów, enzymu pirolazy tryptofanu, który katalizuje utlenianie troptofanu do formylkynureniny. W treści gemma jest trzech liderów:
- erytrocyty składające się z hemoglobiny;
- komórki mięśniowe zawierające mioglobinę;
- komórki wątroby z cytochromem P450.
W zależności od funkcji komórek, zmienia się rodzaj białka, a także porfiryny w hemie. Hem hemoglobiny zawiera protoporfirynę IX, a oksydaza cytochromowa zawiera formyloporfirynę.
Jak powstaje hem?
Produkcja białka zachodzi we wszystkich tkankach ciała, ale najbardziej wydajna synteza hemu zachodzi w dwóch narządach:
- szpik kostny wytwarza niebiałkowy składnik do produkcji hemoglobiny;
- hepatocyty produkują surowce dla cytochromu P450.
W macierzy mitochondrialnej enzym zależny od pirydoksalu syntaza aminolewulinianu jest katalizatorem tworzenia kwasu 5-aminolewulinowego (5-ALA). Na tym etapie w syntezę hemu zaangażowane są glicyna i sukinyl-CoA, produkt cyklu Krebsa. Heme hamuje tę reakcję. Przeciwnie, żelazo wyzwala reakcję w retikulocytach za pomocą białka wiążącego. Przy braku fosforanu pirydoksalu zmniejsza się aktywność syntazy aminolewulinianowej. Stymulatorami syntazy aminolewulinianowej są kortykosteroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, barbiturany i sulfonamidy. Reakcje są spowodowane wzrostem zużycia hemu przez cytochrom P450 do produkcji tej substancji przez wątrobę.
5-kwas aminolewulinowy lub syntaza porfobilinogenu wchodzi do cytoplazmy z mitochondriów. Ten enzym cytoplazmatyczny zawiera, oprócz cząsteczki porfobilinogenu, jeszcze dwie cząsteczki kwasu 5-aminolewulinowego. Podczas syntezy hemu reakcję hamują jony hemu i ołowiu. Dlatego podwyższony poziom kwasu 5-aminolewulinowego w moczu i krwi oznacza zatrucie ołowiem.
Deaminacja czterech cząsteczek porfibilinogenu z deaminazy porfobilinogenu do hydroksymetylobilanu zachodzi w cytoplazmie. Ponadto cząsteczka może przekształcić się w upoporfirynogen I, a dekarboksylan w koproporfirynogen I. Uroporfirynogen III otrzymuje się w procesie odwodnienia hydroksymetylobilanu przy użyciu enzymu kosyntazy tegocząsteczki.
Dekarboksylacja uroporfirynogenu do koproporfirynogenu III trwa w cytoplazmie w celu dalszego powrotu do mitochondriów komórek. Jednocześnie oksydaza koproporfirynogenu III dekarboksyluje cząsteczki protoporfirynogenu IV (+O2, -2CO2) poprzez dalsze utlenianie (-6H+) do protoporfiryn V za pomocą oksydazy protoporfirynowej. Włączenie Fe2+ na ostatnim etapie enzymu ferrochelatazy do cząsteczki protoporfiryny V kończy syntezę hemu. Żelazo pochodzi z ferrytyny.
Cechy syntezy hemoglobiny
Produkcja hemoglobiny to produkcja hemu i globiny:
- hem odnosi się do grupy protetycznej, która pośredniczy w odwracalnym wiązaniu tlenu do hemoglobiny;
- globina to białko, które otacza i chroni cząsteczkę hemu.
W syntezie hemu enzym ferrochelataza dodaje żelazo do pierścienia struktury protoporfiryny IX w celu wytworzenia hemu, którego niski poziom jest związany z anemią. Niedobór żelaza, jako najczęstsza przyczyna anemii, zmniejsza produkcję hemu i ponownie obniża poziom hemoglobiny we krwi.
Wiele leków i toksyn bezpośrednio blokuje syntezę hemu, uniemożliwiając enzymom udział w jego biosyntezie. Hamowanie syntezy leków jest powszechne u dzieci.
Globalna formacja
Dwa różne łańcuchy globiny (każdy z własną cząsteczką hemu) łączą się, tworząc hemoglobinę. Już w pierwszym tygodniu embriogenezy łańcuch alfa łączy się z łańcuchem gamma. Po urodzeniu dziecka fuzjawystępuje z łańcuchem beta. Jest to połączenie dwóch łańcuchów alfa i dwóch innych, które tworzą kompletną cząsteczkę hemoglobiny.
Połączenie łańcuchów alfa i gamma tworzy hemoglobinę płodową. Połączenie dwóch łańcuchów alfa i dwóch beta daje „dorosłą” hemoglobinę, która panuje we krwi przez 18-24 tygodnie od urodzenia.
Połączenie dwóch łańcuchów tworzy dimer – strukturę, która nie transportuje efektywnie tlenu. Te dwa dimery tworzą tetramer, który jest funkcjonalną formą hemoglobiny. Kompleks cech biofizycznych kontroluje pobieranie tlenu przez płuca i jego uwalnianie w tkankach.
Mechanizmy genetyczne
Geny kodujące łańcuchy alfa globiny są zlokalizowane na chromosomie 16, a nie łańcuchy alfa - na chromosomie 11. W związku z tym są one nazywane "locus alfa globiny" i "locus beta globiny". Ekspresja dwóch grup genów jest ściśle zrównoważona dla prawidłowego funkcjonowania erytrocytów. Brak równowagi prowadzi do rozwoju talasemii.
Każdy chromosom 16 ma dwa identyczne geny alfa globiny. Ponieważ każda komórka ma dwa chromosomy, normalnie obecne są cztery z tych genów. Każdy z nich wytwarza jedną czwartą łańcuchów alfa globiny wymaganych do syntezy hemoglobiny.
Geny locus beta-globiny tego locus są lokalizowane sekwencyjnie, zaczynając od miejsca aktywnego podczas rozwoju embrionalnego. Sekwencja jest następująca: epsilon gamma, delta i beta. Istnieją dwie kopie genu gammakażdy chromosom 11, a reszta występuje w pojedynczych kopiach. Każda komórka ma dwa geny beta globiny, wyrażające ilość białka, która dokładnie odpowiada każdemu z czterech genów alfa globiny.
Przemiany hemoglobiny
Mechanizm równoważenia na poziomie genetycznym wciąż nie jest znany medycynie. Znaczna ilość hemoglobiny płodowej jest przechowywana w organizmie dziecka przez 7-8 miesięcy po urodzeniu. Większość ludzi ma tylko śladowe ilości hemoglobiny płodowej po okresie niemowlęcym.
Połączenie dwóch genów alfa i beta wytwarza normalną hemoglobinę A u dorosłych. Gen delta, znajdujący się między gamma i beta na chromosomie 11, wytwarza niewielką ilość delta globiny u dzieci i dorosłych – hemoglobinę A2, która jest mniejsza niż 3% wiewiórki.
Współczynnik ALK
Na tempo tworzenia hemu ma wpływ tworzenie się kwasu aminolewulinowego, czyli ALA. Syntaza, która rozpoczyna ten proces, jest regulowana na dwa sposoby:
- allosterycznie za pomocą enzymów efektorowych, które są wytwarzane podczas samej reakcji;
- na genetycznym poziomie produkcji enzymów.
Synteza hemu i hemoglobiny hamuje produkcję syntazy aminoliwulinowej, tworząc ujemne sprzężenie zwrotne. Hormony steroidowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki sulfonamidy stymulują produkcję syntazy. Na tle przyjmowania leków wzrasta wychwyt hemu w układzie cytochromu P450, który ma znaczenie dla produkcji tych związków przez wątrobę.
Czynniki produkcji hemu
Wł.regulacja syntezy hemu poprzez poziom syntazy ALA znajduje odzwierciedlenie w innych czynnikach. Glukoza spowalnia proces aktywności syntazy ALA. Ilość żelaza w komórce wpływa na syntezę na poziomie translacji.
MRNA ma pętlę spinki do włosów w miejscu rozpoczęcia translacji - element wrażliwy na żelazo. Spadek poziomu syntezy żelaza zatrzymuje się, na wysokim poziomie białko wchodzi w interakcję z kompleksem żelaza, cysteiny i siarki nieorganicznej, co zapewnia równowagę pomiędzy produkcją hemu i ALA.
Zaburzenia syntezy
Naruszenie procesu syntezy hemu w biochemii wyraża się niedoborem jednego z enzymów. Rezultatem jest rozwój porfirii. Dziedziczna postać choroby wiąże się z zaburzeniami genetycznymi, natomiast postać nabyta rozwija się pod wpływem toksycznych leków i soli metali ciężkich.
Niedobory enzymów przejawiają się w wątrobie lub erytrocytach, co wpływa na definicję grupy porfirii – wątrobowej lub erytropoetycznej. Choroba może występować w postaci ostrej lub przewlekłej.
Zaburzenia syntezy hemu są związane z akumulacją produktów pośrednich - porfirynogenów, które ulegają utlenieniu. Miejsce akumulacji zależy od lokalizacji - w erytrocytach lub hepatocytach. Poziom akumulacji produktów służy do diagnozowania porfirii.
Toksyczne porfirynogeny mogą powodować:
- zaburzenia neuropsychiatryczne;
- zmiany skórne spowodowane nadwrażliwością na światło;
- zakłócenie układu siateczkowo-śródbłonkowego wątroby.
Mocz zmienia kolor na fioletowy z nadmiarem porfiryncień. Nadmiar syntazy aminolewulinowej pod wpływem leków lub produkcji hormonów steroidowych w okresie dojrzewania może spowodować zaostrzenie choroby.
Gatunki porfirii
Ostra porfiria przerywana jest związana z defektem genu kodującego deaminazę i prowadzi do akumulacji 5-ALA i porfobilinogenu. Objawy to ciemny mocz, niedowład mięśni oddechowych, niewydolność serca. Pacjent skarży się na bóle brzucha, zaparcia, wymioty. Choroba może być spowodowana przyjmowaniem leków przeciwbólowych i antybiotyków.
Wrodzona porfiria erytropoetyczna jest związana z niską aktywnością kosyntazy uroporfirynogenu III i wysokim poziomem syntazy uroporfirynogenu I. Objawy to nadwrażliwość na światło, która objawia się pęknięciami skóry, siniakami.
Dziedziczna koproporfiria jest związana z brakiem oksydazy koproporfirynogenu, która bierze udział w konwersji koproporfirynogenu III. W rezultacie enzym jest utleniany w świetle do koproporfiryny. Pacjenci cierpią na niewydolność serca i nadwrażliwość na światło.
Porfiria mozaikowa to zaburzenie polegające na częściowej blokadzie enzymatycznej konwersji protoporfirynogenu do hemu. Objawy to fluorescencja moczu i wrażliwość na światło.
Porfiria skórna Tardora pojawia się z uszkodzeniem wątroby na tle alkoholizmu i nadmiaru żelaza. Wysokie stężenia uroporfiryn typu I i III są wydalane z moczem, nadając mu różowawy kolor i powodując fluorescencję.
Protoporfiria erytropoetyczna jest wywoływana przez niskiaktywność enzymu ferrochelatazy w mitochondriach, źródle żelaza do syntezy hemu. Objawy to ostra pokrzywka pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. Wysokie poziomy protoporfiryny IX pojawiają się w erytrocytach, krwi i kale. Niedojrzałe czerwone krwinki i skóra często fluoryzują czerwonym światłem.
